维奈克拉联合阿扎胞苷治疗日本初诊急性髓系白血病真实世界研究（VENUS研究）：聚焦MDS相关AML患者的临床结局

《International Journal of Hematology》：Real-world outcomes of venetoclax and azacitidine in Japanese patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (VENUS study)

本研究针对不适合强化疗的急性髓系白血病（AML）患者，尤其是既往有骨髓增生异常综合征（MDS）或阿扎胞苷（AZA）治疗史、被临床试验排除的群体，开展了维奈克拉（VEN）联合AZA的真实世界疗效与安全性评估。通过对120例日本患者的回顾性分析，证实VEN+AZA方案在整体队列及MDS相关AML亚组中均能实现56.7%的复合完全缓解率（CR+CRi），中位总生存期达14.8个月，疗效与关键临床试验VIALE-A相当，为临床实践提供了重要循证依据。

　　

急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的造血系统恶性肿瘤，尤其好发于老年人群。随着人口老龄化加剧，老年AML的治疗已成为临床面临的严峻挑战。传统强化疗虽对年轻患者有效，但对多数老年患者因合并症多、器官功能衰退等因素无法耐受。更棘手的是，相当比例老年AML由骨髓增生异常综合征（MDS）转化而来（即继发性AML），或具有MDS相关细胞遗传学/形态学特征（统称为AML伴骨髓增生异常相关改变，AML-MRC）。这类患者通常预后更差，且因既往可能接受过阿扎胞苷等去甲基化药物治疗，其对标准疗法的反应可能进一步受限。

2018年，BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax, VEN）联合阿扎胞苷（Azacitidine, AZA）的III期临床试验VIALE-A结果公布，显著改善不适合强化疗AML患者的总生存期，使其成为新的标准治疗方案。然而，临床试验往往设定严格的入排标准，将许多真实世界中常见的复杂情况（如既往MDS病史、曾接受AZA治疗）的患者排除在外，导致其结论在外推至更广泛人群时存在不确定性。特别是对于MDS相关AML患者，其骨髓储备功能差，治疗过程中更易出现严重血细胞减少，如何优化VEN的剂量调整、支持治疗（如G-CSF应用）以平衡疗效与安全性，成为临床医生亟待解决的实际问题。为此，日本学者Ryota Imanaka等开展了名为VENUS的多中心回顾性研究，旨在真实世界背景下评估VEN+AZA方案在日本初诊AML患者，尤其是MDS相关亚群中的治疗模式、疗效及生存结局。该研究结果于2025年发表于《International Journal of Hematology》。

研究团队从日本10家中心纳入了2021年6月至2022年9月期间开始接受VEN+AZA治疗的120例初诊AML患者数据，随访截止至2023年12月31日。这是一项回顾性观察性研究，通过查阅电子病历收集患者人口学、疾病特征、治疗方案、不良反应及生存转归等信息。关键评估指标包括复合完全缓解率（CR+CRi）、总生存期（OS）、无事件生存期（EFS），并详细记录了VEN的剂量、给药时长、中断情况以及G-CSF的使用。此外，研究还分析了WT1 mRNA水平作为微小残留病（MRD）监测指标的预后价值。统计方法采用Kaplan-Meier法估计生存曲线，Cox回归模型分析预后因素。

患者基线特征

入组患者中位年龄高达77岁，62.5%为75岁以上老年人。51.7%为继发性AML（sAML），其中74.2%由MDS转化而来，更有18例（占MDS亚组39.1%）曾接受过AZA治疗。根据WHO 2016分类，60%患者为AML-MRC。ELN 2017风险分层显示37.5%为高危组。绝大多数（85%）因高龄被判定不适合强化疗。这些特征凸显了该队列代表的是真实世界中病情更复杂、预后因素更差的老年AML群体。

治疗方案与支持治疗

实际治疗中，第一周期VEN中位给药时间为27天，中位中断时间为12天，周期长度中位数为38.5天。53.3%患者在周期1接受了400 mg标准剂量VEN，但46.7%因药物相互作用（主要为联用唑类抗真菌药）或其他原因减量。达到缓解（骨髓原始细胞<5%）后，98.5%的患者接受了G-CSF支持治疗。血细胞计数分析显示，尽管周期1出现较长持续时间（>21天）的4级中性粒细胞减少（ANC <500/μL），但从周期2起，其中位持续时间缩短至10天以内，中性粒细胞和血红蛋白计数呈现恢复趋势，提示G-CSF和规范的VEN剂量调整有效管理了血细胞减少。

疗效评估

中位随访13.6个月后，整体人群的CR+CRi率达到56.7%，中位OS为14.8个月。特别值得注意的是，在有MDS病史的患者中，CR+CRi率为56.5%，中位OS为15.4个月，与无MDS病史的de novo AML-MRC患者（CR+CRi 69.6%，中位OS 13.4个月）相比，生存期无显著差异。然而，既往接受过AZA治疗的MDS患者缓解率较低（38.9%），中位OS较短（11.4个月）。周期1使用VEN 400 mg标准剂量的患者缓解率（CR+CRi 60.9%）高于减量组（51.8%）。WT1 mRNA监测显示，80%应答者在周期4内可实现1-log下降，其阴性（<50 copies/μg RNA）与更长的OS趋势相关（18.5个月 vs 14.8个月）。13例接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者展现了良好的生存趋势。

生存分析

多因素分析确认复杂核型是OS的独立不良预后因素。对于接受移植的患者，其生存优势明显，提示VEN+AZA可作为有效的移植桥接方案。

讨论与结论

VENUS研究首次在日本真实世界人群中系统评估了VEN+AZA方案治疗初诊AML的疗效，尤其聚焦于被临床试验排除的MDS相关AML患者。结果表明，即使在高龄、高比例sAML和既往AZA暴露的复杂队列中，该方案仍能取得与VIALE-A试验媲美的生存获益，证实了其在常规临床实践中的有效性和可行性。研究详细描述了VEN的剂量调整模式、G-CSF的广泛应用以及血细胞计数恢复的动态变化，为临床医生管理治疗相关血细胞减少提供了实操借鉴。尽管既往AZA治疗可能降低缓解率，但持续给予VEN+AZA仍能带来长期生存获益。研究还肯定了WT1 mRNA作为MRD监测工具的潜在价值，并提示allo-HSCT是巩固疗效的重要途径。该研究的局限性包括其回顾性设计、部分患者基因信息缺失以及无法详细分析感染事件。未来需进一步探索基于遗传异常的疗效差异。总之，VENUS研究为VEN+AZA在真实世界，特别是MDS相关AML患者中的应用提供了强有力证据，强调了遵循指南进行剂量管理和支持治疗的重要性，对优化老年AML治疗策略具有重要指导意义。