孕早期体重指数与子代自闭症谱系障碍风险的J型关联：一项基于瑞典和丹麦人群的队列研究

《BMC Medicine》：Maternal body mass index in early pregnancy and autism in offspring: a population-based cohort study in Sweden and Denmark

本研究基于瑞典（1998-2019）和丹麦（2004-2018）超过200万儿童的人群队列数据，探讨了母亲孕早期BMI与子代ASD风险的关联。研究发现两者存在J型关联，即过低（BMI<18.5）和过高（BMI≥25）的孕早期BMI均会显著增加子代ASD风险（BMI 30 vs. 22的HR=1.50）。通过同胞对照分析发现，家族共享因素可能部分解释该关联。该研究为理解ASD的环境与遗传交互作用提供了重要证据。

　　

自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一种以社交沟通障碍和限制性、重复性行为为主要特征的神经发育障碍。近年来，全球范围内ASD的诊断率持续上升，在美国超过2%的儿童被诊断出患有此病。尽管遗传和环境因素都被认为与ASD的易感性有关，但其病因仍不完全清楚。在众多潜在的环境风险因素中，母亲孕前体重指数（Body Mass Index, BMI）备受关注。一些研究表明，母亲超重或肥胖可能会增加子代患ASD的风险，但既往研究结果存在异质性，且多数研究将BMI划分为类别变量进行分析，未能充分揭示其在整个BMI范围内的连续变化关系。此外，这种关联背后潜在的混杂因素，特别是家族性共享因素（包括遗传和共同的家庭环境）的作用尚不明确。因此，需要大规模、设计严谨的研究来澄清母亲BMI与子代ASD风险之间的真实关联。

为了解决先前研究的局限性，由Matilda Morin领衔的研究团队在《BMC Medicine》上发表了一项大规模队列研究。他们利用瑞典和丹麦两国全面的国家健康登记系统数据，纳入了超过207万名单胎活产儿，旨在探讨母亲孕早期BMI与子代ASD风险之间的关联，并特别评估了家族因素在其中的作用。

研究人员开展此项研究主要应用了几个关键技术方法。首先，研究基于瑞典医学出生登记（MBR）和丹麦医学出生登记（MBR）获取了孕早期（通常为孕6-10周）的母亲BMI数据。其次，通过链接两国的国家患者登记（NPR），准确识别了子代从2岁开始随访直至2021年（丹麦）或2022年（瑞典）期间首次被临床诊断为ASD的病例。第三，研究采用了Cox比例风险模型来估计ASD的风险比（Hazard Ratio, HR），并对出生年份、父母年龄、教育水平、收入和精神病学病史等多个协变量进行了调整。尤为重要的是，研究还采用了同胞比较设计（Sibling Comparison Design），通过拟合分层Cox回归模型（以家庭为层），来控制未测量的、在同胞间共享的家族性混杂因素（如遗传背景、早期生活环境等）。此外，研究人员使用限制性立方样条（Restricted Cubic Splines）来连续性地建模BMI与ASD风险的非线性关系，并进行了按子代性别、ASD是否共病智力障碍（ID）或注意缺陷多动障碍（ADHD）的亚组分析，以及针对缺失数据进行了多重插补等敏感性分析，确保了结果的稳健性。

研究结果

母亲BMI与ASD风险

在总计21,942,619人年的随访期间，共有58,416名（2.8%）儿童被诊断为ASD。分析结果显示，母亲BMI与子代ASD风险之间存在明显的J型关联。与BMI为22（正常体重范围的中位数）相比，BMI过低或过高均会增加ASD风险。在完全调整模型中，BMI为15时，ASD的风险比（HR）为1.16（95% CI 1.06-1.27）；而BMI为30时，HR升高至1.50（95% CI 1.46-1.53）。当将BMI按世界卫生组织（WHO）标准分类分析时，与正常体重（BMI 18.5-24.9）的母亲相比，体重过轻（BMI<18.5）、超重（BMI 25.0-29.9）、肥胖I级（BMI 30-34.9）和肥胖II-III级（BMI≥35）的母亲，其子代患ASD的风险均显著升高。

亚组分析

进一步的分析表明，母亲BMI类别与ASD风险的关联在子代不同性别间没有显著差异。此外，母亲BMI与共病ID的ASD的关联，和与不共病ID的ASD的关联相比，未见显著不同。然而，母亲超重/肥胖与共病ADHD的ASD的关联似乎强于与不共病ADHD的ASD。

同胞比较分析

为了探究家族性混杂因素的影响，研究团队将分析样本限制在具有完整同胞关系的儿童中（共1,435,471名同胞，来自648,518个家庭）。在标准Cox回归模型中（未按家庭分层），母亲BMI与ASD的关联在同胞样本中与主分析结果相似。然而，当使用分层Cox模型（以家庭为层）来控制同胞间共享的、未测量的家族因素后，母亲BMI在任何类别下与ASD风险的关联均不再具有统计学意义。将BMI作为连续变量进行同胞比较分析，同样得到了零关联的结果。这表明，观察到的母亲BMI与子代ASD之间的J型关联，可能很大程度上是由家族性因素（如遗传 predisposition、共享的家庭环境等）所解释的，而非母亲BMI本身对胎儿的直接因果效应。

其他分析与敏感性分析

在瑞典同胞样本中进行的分析发现，对于孕期母亲BMI中位数为正常或超重的女性，如果某次妊娠的BMI低于其中位数，其子代ASD风险会略有增加。而对于孕期母亲BMI中位数已达肥胖程度的女性，其个体妊娠的BMI波动对子代ASD风险影响不大。此外，探索性分析未发现妊娠周数对该关联有明显的效应修饰或中介作用。将瑞典数据限制在与丹麦相同的出生年份进行分析，或对瑞典队列中缺失的BMI和协变量数据进行多重插补后，主要分析结果保持稳健。

结论与讨论

这项基于瑞典和丹麦全国性登记数据的大规模队列研究证实，母亲孕早期BMI与子代ASD风险之间存在J型关联，即偏离正常体重范围（以BMI 22为参考）无论是过低还是过高，都会持续增加ASD风险。这种关联在调整了多种个体水平的混杂因素后依然存在。然而，在同胞比较分析中，这种关联被大大削弱甚至消失，强烈提示共享的家族性因素（包括遗传和环境因素）可能部分地解释了在总体人群中观察到的关联。

本研究的主要优势在于其大规模、基于人群的设计，几乎完全覆盖了两个国家在特定时期内所有符合条件的出生人口，最大限度地减少了选择偏倚。利用国家登记系统确保了ASD诊断的准确性和随访的完整性，并能对重要的混杂因素（如父母的社会经济状况和精神病史）进行充分调整。尤为关键的是，同胞比较设计为评估难以测量的家族性混杂提供了强有力的方法。通过在两个国家应用统一、预先设定的分析方案进行结果汇总，增强了研究结果的精确度和普适性。

当然，研究也存在一些局限性。例如，丹麦的孕前体重为自我报告，可能存在测量误差，尽管这在同胞比较中能得到部分控制。同胞比较本身也存在局限性，如只有暴露不一致的同胞对才能提供信息，这会降低统计效能，并且对非共享混杂因素更为敏感。此外，研究人群限制为父母均出生于北欧国家的儿童，这可能影响结果对其他种族/民族群体的外推性。

综上所述，这项研究提供了强有力的证据，表明母亲过低或过高的BMI与子代ASD风险增加相关，但这种关联很大程度上可能由家族共享因素所驱动。这一发现将关注点从母亲孕期体重的直接生理效应，引向了更复杂的家族性风险因素交互作用，对理解ASD的病因机制和制定公共卫生策略具有重要启示。未来的研究需要结合遗传信息，进一步阐明这些家族性因素的具体构成及其作用机制。