抑制6-吡咯酰-四氢蝶呤合成酶可促进多发性硬化症患者的髓鞘再生

《BMC Medicine》：Suppression of 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase promotes remyelination in multiple sclerosis

本研究发现6-吡咯烷酮-四氢叶酸合成酶（PTS）在多发性硬化症（MS）患者 oligodendrocyte lineage cells（OLCs）中异常高表达，抑制OPCs增殖，导致脱髓鞘。通过条件性敲除PTs基因，证实其在OPCs中负调控增殖，激活胆固醇合成途径促进增殖，从而减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）症状和脱髓鞘。该研究为MS治疗提供新靶点。

　　多重硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）的自身免疫性疾病，其特征包括髓鞘脱失、神经炎症和神经元丢失。尽管当前的化疗和免疫疗法在减轻疾病活动性和缓解临床症状方面表现出色，但针对神经保护和轴突/神经元的治疗仍然面临巨大挑战。越来越多的证据表明，少突胶质细胞前体细胞（Oligodendrocyte Precursor Cells, OPCs）的增殖受损以及随后的迁移和分化不足，显著阻碍了MS中的髓鞘再生。然而，OPCs功能障碍背后的分子机制仍未完全明确。

为了解决这一问题，本研究通过重新分析来自人类和小鼠少突胶质细胞谱系细胞（Oligodendrocyte Lineage Cells, OLCs）的单细胞测序数据，结合MS患者脑组织切片的染色结果，探讨了6-吡哆酰四氢蝶呤合酶（6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase, PTS）在确定少突胶质细胞命运中的作用。为了评估PTS在MS中的功能，研究采用了靶向OLCs的条件性基因敲除小鼠模型。转录组分析进一步揭示了PTS如何通过分子机制影响疾病进程。

研究发现，OPCs中的PTS是一种抑制其增殖的因子，这在MS患者中异常升高。缺乏PTS的小鼠在实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalitis, EAE）模型中表现出减轻的疾病严重性，这伴随着脱髓鞘的减轻。此外，选择性抑制PTS在OPCs中的表达促进了OPCs的增殖和髓鞘再生。从机制上讲，PTS的敲低激活了胆固醇生物合成通路，从而增强了OPCs的增殖能力。

这些发现表明，PTS是OPCs增殖的负调控因子，其失活可能为MS提供新的治疗靶点。研究还表明，通过增强OPCs的增殖，可以促进髓鞘再生，这为治疗MS等疾病提供了潜在的策略。在EAE模型中，选择性敲除PTS不仅减轻了脱髓鞘，还显著改善了疾病进展，但并未影响中枢神经系统的炎症反应。这提示PTS在OPCs中的作用可能与神经炎症无关，而是通过调控胆固醇生物合成通路来影响OPCs的增殖。

进一步研究显示，PTS的表达在OPCs增殖和分化过程中被抑制。在OPCs中，PTS的异常表达抑制了其增殖能力，导致髓鞘再生受损。此外，研究还发现，PTS的表达在OPCs中被上调，而这种上调与髓鞘再生失败有关。通过激活胆固醇生物合成通路，PTS的缺失能够显著促进OPCs的增殖，这可能成为治疗MS的潜在靶点。

在本研究中，我们发现PTS在OPCs中的表达异常增加，并且这种表达水平与OPCs的增殖潜力呈负相关。选择性敲除PTS在OPCs中能够显著减轻EAE的严重程度，这伴随着OPCs数量的增加和脱髓鞘的减少。然而，PTS的缺失对神经炎症或免疫细胞浸润没有显著影响，表明其作用可能独立于免疫反应。此外，研究还表明，胆固醇生物合成通路的激活是PTS缺失促进OPCs增殖的关键因素。

这些结果强调了OPCs增殖能力在促进髓鞘再生中的重要性，并提出了通过抑制PTS来增强OPCs增殖作为治疗MS的新策略。研究还指出，虽然某些研究表明OPCs的增殖受损是髓鞘再生失败的主要原因，但具体机制仍需进一步研究。此外，研究还发现，PTS在OPCs中的表达可能受到多种因素的影响，包括神经炎症和细胞信号通路的调控。

总之，本研究揭示了PTS在OPCs增殖中的关键作用，并表明其失活可能为MS提供新的治疗方向。通过增强OPCs的增殖能力，可以促进髓鞘再生，从而改善神经保护和功能恢复。这些发现不仅加深了我们对MS病理生理机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了科学依据。