基于多国医院记录的慢性呼吸系统疾病患者COVID-19风险：个体、环境与病毒因素的整合模型分析

《Population Health Metrics》：Chronic respiratory diseases risk during the COVID-19 pandemic: an integrated modelling approach based on hospital records across 30 countries

本研究针对慢性呼吸系统疾病(CRD)患者感染COVID-19(CRD-COVID)后存在的严重健康不平等问题，利用国际严重急性呼吸系统和新兴感染联盟(ISARIC)的30个国家医院记录数据，开发了整合个体、环境和病毒风险的预测模型。研究发现低湿度等环境因素与年龄等个体因素存在交互作用，不同CRD亚型患者的风险特征存在异质性，基于这些因素的风险分层可显著区分28天死亡率。该研究为CRD患者在急性呼吸道传染病大流行中的早期个性化预防提供了新策略。

　　

在全球COVID-19大流行的阴影下，慢性呼吸系统疾病(Chronic Respiratory Diseases, CRD)患者面临着尤为严峻的挑战。这些患者不仅占COVID-19住院患者的相当大比例(2.8%至28.6%)，而且与无CRD的患者相比，更可能出现不同程度的严重结局。然而，全球范围内CRD患者感染COVID-19(CRD-COVID)的风险存在显著不平等，其背后的决定因素及其相互作用尚未被全面理解。差异化的脆弱性可能归因于个体健康状况、环境条件、病毒传播特征和公共卫生策略等多种风险因素的组合。特别是院前风险因素，在预测CRD急性加重和COVID-19不良结局中的作用日益受到关注，但对其综合影响及在疾病分层管理中的作用仍知之甚少。

为填补这一知识空白，由Zhou等研究人员在《Population Health Metrics》上发表的研究，开展了一项基于30个国家医院记录的大规模整合模型分析。该研究旨在量化影响CRD-COVID患者入院严重程度和生存结局的个体、环境和病毒风险，并探索这些因素在疾病风险分层中的价值。

研究人员利用国际严重急性呼吸系统和新兴感染联盟(International Severe Acute Respiratory and emerging Infection Consortium, ISARIC)的数据库，分析了2020年1月至2022年7月期间30个国家的88,758名CRD-COVID住院患者数据，包括哮喘(Asthma, n=36,365)、慢性肺病(Chronic Pulmonary Disease, CPD, n=36,332)以及哮喘-CPD重叠(Asthma-CPD Overlap, ACO, n=16,061)患者。研究将这些患者与其入院前的环境和病毒风险因素进行匹配。主要结局是入院严重程度（基于氧疗需求分为中度或重度），次要结局是28天死亡率。

为开展研究，作者主要应用了几项关键技术方法：使用广义线性混合模型(Generalised Linear Mixed Models, GLMM)评估风险因素对入院严重程度的影响，并分析因素间的交互作用；采用结合树提升、高斯过程和混合效应模型的机器学习算法GPBoost预测结局，并利用沙普利加和解释(Shapley Additive exPlanations, SHAP)算法量化各因素的贡献度；通过K-均值聚类(K-medoids clustering)对患者进行风险分层；使用Cox比例风险模型进行生存分析。所有分析均考虑了国家间的差异，并对早期大流行数据进行了敏感性分析。

研究结果

患者特征与结局

CRD-COVID患者来自六大洲30个国家。CPD患者中位年龄75岁，56.2%为男性，比哮喘（中位年龄59岁，41.5%男性）和ACO患者（中位年龄67岁，45.6%男性）更年长且男性比例更高。合并症在CPD(57.8% CCI≥2)和ACO患者(50.9% CCI≥2)中比哮喘患者(19.9% CCI≥2)更常见。环境条件在不同队列内部差异较大，月平均相对湿度范围为16.8%至89.7%，PM₁₀浓度为5.4至164μg/m3。哮喘、CPD和ACO患者的严重入院率分别为33.7%、30.1%和15.9%，28天死亡率分别为16.4%、31.6%和25.8%。

风险因素对结局的影响

年龄、性别、种族、Charlson合并症指数(Charlson Comorbidity Index, CCI)、高血压、肥胖、相对湿度、降水和O₃浓度以及病毒变异是影响所有三类患者入院严重程度的共同关键因素。非疫苗接种、低温和高SO₂浓度仅与哮喘患者的严重入院显著相关。交互作用分析显示，低湿度对60岁以上患者以及合并高血压的患者影响更大。在28天死亡率方面，个体因素（如年龄、肥胖、CCI）的影响依然主导，疫苗接种的保护作用更加凸显，而环境因素的影响相对减弱。

预测模型与因素贡献

院前风险因素能有效预测入院严重程度，哮喘、CPD和ACO患者的模型曲线下面积(Area Under the Curve, AUC)分别为0.72、0.70和0.85。SHAP分析显示，个体、环境和病毒因素对预测的贡献比例在哮喘患者中分别为58%、28%和14%，在CPD患者中为57%、33%和10%，在ACO患者中为63%、31%和6%。年龄是哮喘和CPD患者最重要的个体因素，而肥胖是ACO患者最重要的个体因素。相对湿度是CPD患者最重要的环境因素。

风险分层与生存差异

基于关键预测因子，每类CRD患者可被分为4个具有不同风险特征的亚组。在哮喘和CPD患者中，具有高环境风险（如低湿度：平均值分别为55.5%和54.4%）和中等个体风险（如年龄较高：平均值分别为60.1岁和74.2岁）的亚组（Cluster 1）28天死亡率最高（分别为25.7%和41.1%），其死亡风险分别是风险最低亚组（Cluster 4）的2.23倍和1.55倍。在ACO患者中，个体风险较低的亚组生存率最高。

研究结论与意义

本研究阐明了院前个体、环境和病毒风险因素在预测CRD-COVID患者严重程度和预后以及风险分层中的重要作用。研究发现不同CRD亚型患者的风险因素存在异质性，强调了需要针对不同疾病类型采取个性化的早期预防和管理的策略。整合传统统计模型和先进机器学习算法，充分利用大流行期间产生的真实世界数据，显著提升了风险识别和结局预测的准确性。尤为重要的是，研究挑战了传统认知，发现暴露于高环境风险伴中等个体风险的患者亚组死亡率最高，而非仅具有高个体风险的患者，这凸显了环境因素在塑造COVID-19结局中的关键影响。这为在急性呼吸道传染病大流行背景下，制定针对CRD患者的靶向性早期预防策略和疾病管理新模式提供了重要依据。研究成果对指导公共卫生资源分配和制定精准的临床干预措施具有深远意义。