非侵入性神经调控治疗药物难治性癫痫：疗效、安全性及最优刺激参数的系统评价与Meta分析方案

《Systematic Reviews》：Non-invasive neuromodulation for the treatment of drug-resistant epilepsy: Protocol for a systematic review and meta-analysis investigating efficacy, safety, and optimal stimulation parameters

【编辑推荐】为探索药物难治性癫痫（DRE）的新型治疗方案，Premaratne团队系统评估了rTMS、tDCS、tACS、LI-FUS、tVNS、TNS等6种非侵入性神经调控技术的疗效与安全性。该研究通过标准化Meta分析首次实现不同干预措施的横向比较，并首次系统探索最优刺激参数组合，为临床实践提供循证依据。

　　

在全球范围内，癫痫影响着约7.6‰的人口，每年新增发病率达61.44/10万人年。更严峻的是，约25%-35%的癫痫患者会进展为药物难治性癫痫（DRE），即经过两种耐受良好且选择恰当的抗癫痫药物（ASM）治疗后仍无法实现无发作。对于这些患者，切除性癫痫手术虽是控制发作的重要途径，但10年随访显示仅60%患者可实现无发作，且部分患者因手术风险或禁忌症无法接受手术。当前饮食疗法和侵入性神经调控作为替代方案仍存在局限性，这使得非侵入性神经调控技术成为极具潜力的新方向。

非侵入性神经调控通过直接刺激大脑皮层（如rTMS、tDCS、tACS、LI-FUS）或间接调节外周神经（如tVNS、TNS）来干预癫痫活动。尽管已有研究显示某些技术能显著降低发作频率（如tDCS在随访4周时平均差异达-4.72），但现有证据存在明显异质性：不同研究采用的刺激参数、治疗周期和评估方法差异巨大，且多数系统评价仅聚焦单一技术，缺乏横向比较。这种碎片化证据阻碍了临床决策。

为破解这一困境，Premaratne等人在《Systematic Reviews》发表了首项全面评估6种非侵入性神经调控技术的系统评价协议。该研究计划通过标准化Meta分析，横向比较rTMS、tDCS、tACS、LI-FUS、tVNS和TNS对DRE患者的发作控制效果及安全性，并首次系统探索各技术的最优刺激参数组合。这一设计有望为未来临床试验提供参数标准化模板，推动非侵入性神经调控的精准应用。

研究方法的核心创新点

研究团队将检索1985年1月至2024年5月期间PubMed、OVID Embase等四大数据库，纳入随机对照试验、队列研究和病例对照研究。采用Cochrane RoB 2工具和JBI量表评估偏倚风险，由两名评审员独立完成数据提取。主要结局指标为发作频率变化（通过应答率^50%和平均发作减少量衡量），次要结局包括不良事件分类统计。针对应答率采用随机效应逆方差模型计算合并比值比，对平均发作减少量优先使用个体参与者数据（IPD）进行两阶段Meta分析。通过亚组分析探索癫痫类型、刺激参数等异质性来源，并采用剪补法评估发表偏倚。

疗效评估框架的突破性设计

1. 1.1.
   多维度结局指标整合
   研究创新性地将“应答率”（≥50%发作减少的患者比例）设为主要终点，同时通过IPD重构平均发作减少量作为次要终点。对于仅报告中位数和四分位数范围的研究，团队将基于正态分布假设进行数据转换，确保不同报告形式数据的可合并性。针对可能存在的异常值（如超出均值3个标准差），计划进行包含与排除异常值的双重敏感性分析，保证结果稳健性。
2. 2.2.
   刺激参数标准化探索
   亚组分析将系统考察治疗持续时间、脉冲数、线圈类型、刺激靶点等关键参数对疗效的影响。例如对rTMS区分常规线圈与导航TMS（nTMS）的定位精度差异，对tDCS比较不同电流强度与电极布置方案。这种参数级解析有望绘制出各技术的最优刺激图谱。
3. 3.3.
   安全性监测体系
   不良事件按发生时机（治疗中/后）和严重程度分级，并归类为发作诱发、头痛、局部刺激等8类。当数据充足时，将计算干预组与对照组的不良事件比值比，首次实现非侵入性神经调控技术安全性的量化对比。

跨技术比较的范式创新

相较于既往单技术评价，本研究通过统一偏倚风险评估（Cochrane RoB 2/JBI工具）、标准化数据提取模板（包含16项人口学和20项刺激参数指标）和一致性统计模型（Sidik-Jonkmanτ²估计量），使6种技术的数据具有直接可比性。例如tDCS的4周随访结果（MD=-4.72）可与tVNS的合并效应量（MD=-3.29）进行统计学比较，从而识别不同神经调控途径的疗效差异。

推动循证医学发展的核心价值

该研究协议通过PROSPERO注册（CRD42023446051）并遵循PRISMA-P报告规范，其设计有三大科学意义：一是建立非侵入性神经调控技术的横向评价范式，解决既往研究“无法比较”的痛点；二是通过参数优化分析为个体化治疗提供线索，例如可能发现LI-FUS针对颞叶癫痫的最优声强范围或tVNS用于全身性癫痫的最佳刺激周期；三是在安全性层面构建不良事件标准化报告框架，助力未来临床指南的制定。

值得注意的是，研究团队在方案优化过程中已根据初步检索结果做出重要调整：明确排除癫痫持续状态等急性住院患者，聚焦慢性门诊治疗场景；优先选用更适用于随机对照试验的Cochrane RoB 2工具；选用比值比而非相对风险作为合并统计量以兼容病例对照研究设计。这些调整体现了方案的前瞻性和方法学严谨性。

随着非侵入性神经调控技术在癫痫治疗领域的快速演进，Premaratne等人构建的这一系统评价框架，不仅将为临床医生提供不同技术选择的循证依据，更将通过参数优化分析推动治疗标准化。未来基于此研究结果设计的多中心临床试验，有望真正实现非侵入性神经调控的精准临床应用，为药物难治性癫痫患者提供更安全、有效的治疗选择。