不同高危HPV基因型与多重感染的致病风险分层：基于2525例中国人群的年龄与病毒载量分析

《Infectious Agents and Cancer》：Clinical study on the pathogenic risks of different genotypes of high-risk HPV infection and multiple infections

本研究针对高危HPV（HR-HPV）基因型致病风险差异及多重感染是否协同增加宫颈病变风险的核心问题，通过对2525例宫颈异常患者的临床数据进行分析，发现HPV16致病风险最高（OR=7.96），且多重感染对主要基因型（如16/18/58）无协同风险提升。研究首次整合年龄分层（≥35岁风险显著增高）和病毒载量（Ct≤30为独立预测因子）作为风险分层指标，为优化宫颈癌筛查策略提供了关键循证依据。

　　

宫颈癌作为全球女性第四大常见恶性肿瘤，每年导致约64万新发病例和34万死亡病例，其中超过90%的疾病负担集中在低收入和中等收入国家。高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）的持续感染是宫颈癌发生的必要病因，99.7%的宫颈癌病例与HR-HPV感染相关。然而，不同HR-HPV基因型（如HPV16、18、52、58等）的致癌风险存在显著差异，且多重感染是否协同增加病变风险一直是学术界争议的焦点。在亚洲人群中，HPV52和58型表现出较高的流行率和致病活性，但针对中国人群的基因型特异性风险和多重感染影响的系统研究仍较为缺乏。

为明确不同HR-HPV基因型的致病风险层次及多重感染的临床意义，Song等人在《Infectious Agents and Cancer》上发表了题为“Clinical study on the pathogenic risks of different genotypes of high-risk HPV infection and multiple infections”的研究。该研究回顾性分析了2020年至2023年北京朝阳医院收治的2525例接受阴道镜引导下活检的宫颈异常患者数据，通过PCR膜杂交技术进行18种HR-HPV基因分型和病毒载量（Ct值）定量，并由盲法病理专家评估组织病理学分级（慢性宫颈炎/低度鳞状上皮内病变/高度鳞状上皮内病变/鳞状细胞癌）。

关键技术方法包括：1. 基于2525例宫颈异常患者队列的临床资料收集；2. 采用PCR膜杂交技术进行18种HR-HPV基因分型；3. 通过实时PCR Ct值定量病毒载量（Ct≤30定义为高载量）；4. 盲法病理诊断确认宫颈病变等级；5. 多因素逻辑回归分析调整年龄和病理分级混杂因素。

结果

HPV基因型分布特征

研究队列中单一HR-HPV感染占70.26%（1774例），优势基因型分布为HPV16（17.98%）、52（10.50%）、58（7.88%）、53（4.63%）和18（4.55%）。多重感染比例为18.77%（474例），常见双重感染组合包括16/52、16/58等。

不同基因型致病风险比较

相较于HPV阴性或低风险型别感染，致病风险最高的五种情况依次为：HPV16型（OR=7.96, 95% CI: 5.41-11.71）、HPV58型（OR=5.80, 95% CI: 3.75-8.99）、多重感染（OR=5.02, 95% CI: 3.42-7.37）、HPV18型（OR=4.86, 95% CI: 2.95-8.02）和HPV35型（OR=4.07, 95% CI: 1.82-9.10）。而HPV31、39、45、53、59和66型未显示显著致病风险提升。

多重感染与单一感染风险对比

除HPV51型外（P=0.01），多重感染相较于单一感染并未显著增加主要基因型（16/18/33/35/52/56/58/68）的致病风险。例如，HPV16单一感染与含HPV16的多重感染在HSIL+风险上无统计学差异（χ2=0.02, P=0.90）。HPV16/18双重感染也未显示出比单一HPV16或18感染更高的风险。

年龄分层分析

年龄≥35岁是HSIL+的独立危险因素（OR=2.16, 95% CI: 1.62-2.88）。在≥35岁人群中，HPV16的致病风险显著升高（OR=10.85 vs. <35岁组的5.41），HPV18（OR=6.22）和HPV35（OR=5.94）的风险也仅在年长组中显著提升。多重感染的风险在年长组中有所减弱（OR=3.58）。

病毒载量与病变进展关联

病毒载量（Ct值）与宫颈病变严重程度呈负相关。HPV16在HSIL+组中的平均Ct值为24.3±3.1，显著低于LSIL组（28.7±2.8）和慢性宫颈炎组（32.1±3.2）（P<0.001）。多因素分析确认高病毒载量（Ct≤30）是HSIL+的独立预测因子（OR=2.98, 95% CI: 1.92-4.63），尤其在非16/18型感染中具有重要风险评估价值。

研究结论强调HR-HPV基因型存在明确的致病风险层级：HPV16＞58＞18＞35。多重感染对主要高危型别无协同风险提升，但可能通过携带高致病型别而增强低风险型别（如HPV51）的致病性。年龄≥35岁和高病毒载量（Ct≤30）是宫颈病变进展的独立危险因素，支持将其整合至风险分层筛查方案。该研究为中国人群宫颈癌精准防控提供了基因型特异性风险数据和年龄-载量双参数评估模型，对优化筛查间隔和阴道镜转诊标准具有重要临床意义。