与免疫检查点抑制剂的疗效和益处相关的皮肤不良反应：一项系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Oncology》：Cutaneous adverse events associated with the efficacy and benefit of immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis

皮肤免疫相关不良事件（cirAEs）与免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗癌症患者生存预后的关联性。系统综述纳入45项研究（26817例患者），显示cirAEs显著延长总体生存期（HR 0.54, 95%CI 0.46-0.63）和 progression-free生存期（HR 0.51, 95%CI 0.43-0.60）。亚型分析提示白斑（HR 0.23）和皮疹（HR 0.69）与最佳预后相关，肾细胞癌（HR 0.22）、非小细胞肺癌（HR 0.22）和黑色素瘤（HR 0.51）患者中生存获益最显著。地理区域和 study quality亚组分析均支持总体结论。

　　近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床应用已成为癌症治疗领域的重要突破，尤其是在晚期或转移性肿瘤的治疗中，ICIs显著提升了患者的肿瘤反应率和生存预后。然而，在这一治疗过程中，免疫相关不良事件（irAEs）的出现往往伴随着治疗效果的提升，同时也带来了潜在的临床挑战。特别是在皮肤相关免疫不良事件（cirAEs）方面，尽管已有部分研究探讨其与患者预后之间的关系，但不同肿瘤亚型之间的证据仍存在不一致。因此，本研究旨在通过系统综述和荟萃分析，全面评估cirAEs及其亚型与癌症患者预后之间的关联。

在癌症治疗中，免疫检查点抑制剂的作用机制是通过阻断免疫系统中的抑制性信号通路，增强T细胞对肿瘤的识别和攻击能力。这种治疗方式虽然带来了显著的疗效，但也可能引发免疫系统过度激活，导致对正常组织的攻击，从而产生一系列免疫相关不良反应。其中，皮肤相关的不良事件（cirAEs）是最常见且最早出现的类型之一，涉及多种临床表现，如色素脱失、皮疹、瘙痒、湿疹、银屑病等。这些事件的出现可能不仅影响患者的治疗体验，还可能与治疗效果密切相关。因此，明确cirAEs与患者生存预后之间的关系，对于指导个体化治疗和优化免疫治疗策略具有重要意义。

本研究的搜索范围涵盖了Cochrane Library、Embase、PubMed和Web of Science四大数据库，时间跨度从文献起始至2024年4月30日。通过系统筛选和严格纳入标准，最终确定了45项研究，共计26817名接受ICIs治疗的癌症患者。这些研究涵盖了多种肿瘤类型，包括黑色素瘤（MM）、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈鳞状细胞癌（HNSCC）、肾细胞癌（RCC）以及胃癌（GC）等。研究结果显示，总体上，cirAEs的出现与患者生存期的延长显著相关，无论是总生存率（OS）还是无进展生存率（PFS）均呈现出改善趋势。具体而言，cirAEs的出现与OS的延长呈显著负相关（HR=0.54，95%CI=0.46-0.63，P<0.001），与PFS的改善也具有统计学意义（HR=0.51，95%CI=0.43-0.60，P<0.001）。这一发现表明，cirAEs的出现可能是一个与治疗效果相关的重要标志。

进一步的亚组分析揭示了不同cirAEs亚型对患者预后的影响差异。其中，色素脱失（vitiligo）和皮疹（rash）与显著的生存获益相关，尤其是在OS和PFS方面。例如，色素脱失的出现与OS的显著改善（HR=0.23，95%CI=0.18-0.33，P<0.001）和PFS的延长（HR=0.28，95%CI=0.21-0.38，P<0.001）密切相关。皮疹的出现同样与OS和PFS的改善相关（HR=0.69，95%CI=0.64-0.74，P<0.001；HR=0.69，95%CI=0.58-0.82，P<0.001）。此外，其他一些cirAEs亚型，如湿疹、苔藓样或类似扁平苔藓的病变、瘙痒和银屑病，也显示出对OS的积极影响，但未在所有亚型中均达到统计学显著性。相比之下，某些罕见或特定类型的皮肤不良反应，如大疱性表皮松解症（bullous pemphigoid）、斑丘疹（maculopapular）和黏膜炎（mucositis），则未能表现出与生存预后之间的显著关联。

值得注意的是，不同肿瘤类型的患者对cirAEs的反应也存在差异。在黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌和肾细胞癌患者中，cirAEs的出现与更长的生存期显著相关。其中，肾细胞癌（RCC）患者的生存获益最为显著，OS的改善（HR=0.22，95%CI=0.08-0.59，P=0.002）和PFS的延长（HR=0.22，95%CI=0.11-0.43，P<0.001）均具有统计学意义。而在胃癌（GC）患者中，cirAEs的出现并未显示出与生存预后之间的显著关系。这可能与不同肿瘤类型的免疫微环境差异、免疫治疗方案的选择以及患者个体的免疫反应特性有关。

此外，研究还探讨了不同免疫检查点抑制剂（ICIs）类型对cirAEs与生存预后之间关系的影响。结果显示，接受抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，其cirAEs的出现与生存获益之间的关联更为显著。例如，在OS方面，抗PD-1/PD-L1治疗组中cirAEs的出现与生存期延长的HR为0.48（95%CI=0.40-0.58，P<0.001），而在PFS方面，HR为0.48（95%CI=0.41-0.57，P<0.001）。相比之下，接受抗CTLA-4抑制剂治疗的患者中，由于研究数量较少，无法进行正式的荟萃分析。然而，这一结果也提示，不同ICIs类型可能在诱发cirAEs及其对患者预后的影响方面存在差异，进一步说明了免疫检查点机制的复杂性。

在方法学方面，本研究采用了固定效应模型和随机效应模型进行荟萃分析，以评估不同研究间的异质性。结果显示，总体分析中存在中度到高度的异质性，特别是在OS和PFS的评估中，I2值分别为72.5%和71.0%。为减少时间偏差，研究还采用了“里程碑分析”（landmark analysis），即在治疗开始后至少6周进行生存数据的评估。结果显示，这一方法进一步支持了cirAEs与长期生存获益之间的关系，尤其是在OS和PFS方面均显示出显著的改善。

为了评估研究结果的稳健性，研究团队还进行了敏感性分析和发表偏倚检验。敏感性分析通过逐一排除个体研究，验证了主要结论的稳定性。尽管部分研究可能存在发表偏倚，但通过Trim-and-Fill方法调整后，调整后的OS和PFS的HR值与原始分析结果基本一致，表明研究结果具有一定的可靠性。此外，研究还考虑了研究设计、样本量、分析模型和多中心研究等因素，发现无论采用哪种研究设计，cirAEs的出现均与生存获益显著相关。然而，由于回顾性研究占比较高（占78%），这些研究可能存在一定的偏倚风险，例如回忆偏倚和选择偏倚，因此需要更多高质量的前瞻性研究来进一步验证这些发现。

从地理区域的角度来看，亚洲-太平洋地区和欧洲患者的OS获益似乎比北美患者更为显著。这一现象可能与遗传易感性、环境因素、生活习惯以及饮食结构等多种因素相关。然而，具体的生物学机制尚未完全阐明，需要更多的研究来探讨这些差异的原因。同时，不同肿瘤类型的患者在接受ICIs治疗时，其cirAEs的出现频率和类型也可能存在差异，进一步影响治疗效果和生存预后。

本研究的一个重要发现是，某些特定的cirAEs亚型与患者预后之间的关系更为密切。例如，色素脱失和皮疹的出现不仅与生存获益相关，还可能作为治疗效果的潜在预测指标。这种现象可能与免疫系统的激活程度、T细胞的反应模式以及免疫治疗所针对的特定检查点有关。此外，一些研究提出，免疫检查点抑制剂可能通过“旁观者效应”（bystander effect）或“表位扩散”（epitope spreading）等机制，增强对肿瘤的免疫监视，从而提高患者的生存率。这些机制可能在不同肿瘤类型和不同ICIs治疗方案中发挥作用，但其具体作用路径仍需深入研究。

尽管本研究提供了大量关于cirAEs与癌症患者预后之间关系的证据，但仍存在一定的局限性。首先，由于大部分研究为回顾性研究，因此可能存在一定的偏倚风险。其次，研究间的异质性较高，这可能影响荟萃分析结果的普遍适用性。此外，某些特定亚型的cirAEs或特定肿瘤类型的数据量有限，导致无法得出明确的结论。因此，未来的研究需要更多高质量的前瞻性研究，以进一步探讨这些亚组之间的关系，并明确其背后的生物学机制。

综上所述，本研究通过系统综述和荟萃分析，发现cirAEs的出现与癌症患者的生存预后显著相关，尤其是在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌等肿瘤类型中。此外，某些特定的cirAEs亚型，如色素脱失和皮疹，与生存获益的关系尤为密切。然而，这些结果仍需进一步验证，特别是在不同研究设计和不同患者群体中的表现。未来的研究应关注如何优化免疫治疗方案，以最大化治疗效果，同时减少免疫相关不良事件的发生。此外，对于罕见或特定类型的cirAEs，以及尚未充分研究的肿瘤类型，也需要更多的临床数据来支持其与生存预后之间的关系。通过这些努力，可以更好地指导临床实践，提高免疫治疗的精准性和安全性。