综述：癌症免疫与治疗抵抗的表转录组调控

《Frontiers in Immunology》：Epitranscriptomic control of cancer immunity and therapy resistance

表观转录组学研究揭示了RNA修饰（如m?A、m?C、A-to-I编辑）通过调控肿瘤细胞代谢、免疫 checkpoints（PD-L1等）和抗原呈递影响癌症免疫逃逸，并探讨了FTO、ALKBH5等去修饰酶及YTHDF家族阅读器的作用机制。新技术如直接RNA测序（DRS）推动了精准修饰图谱的建立，而小分子抑制剂（如STC-15、FB23-2）和蛋白降解技术（PROTACs）在逆转治疗耐药性和增强免疫应答方面显示出潜力，但需解决细胞特异性、逃逸机制和临床转化挑战。

　　RNA修饰作为肿瘤免疫调控中的关键调节机制，近年来已成为研究癌症治疗和免疫应答的重要领域。RNA的动态化学修饰由“写入者”、“擦除者”和“阅读者”蛋白共同完成，这些修饰不仅影响RNA的加工、稳定性与翻译效率，还对免疫细胞的分化、激活及功能产生深远影响。在肿瘤微环境（TME）中，RNA修饰的异常调控会干扰免疫监视，增强肿瘤细胞在应激条件下的存活能力，并通过改变RNA剪接、翻译和应激适应通路，促进化疗和放疗的耐受性。因此，深入理解RNA修饰的调控网络及其在肿瘤免疫中的作用，不仅有助于揭示癌症治疗的复杂机制，也为开发新的免疫治疗策略提供了潜在的靶点。

### RNA修饰对免疫细胞功能的调控作用

RNA修饰通过其动态变化对免疫细胞的分化和功能产生重要影响。以m⁶A修饰为例，它在多种免疫细胞中发挥关键作用。在CD8⁺ T细胞中，m⁶A修饰能够调控T细胞的效应功能和耗竭状态，而抑制m⁶A写入酶METTL3则有助于维持CD8⁺ T细胞的活性，从而提高抗肿瘤免疫应答。同样，YTHDF2作为m⁶A的阅读者，其在T细胞中的缺失会削弱T细胞的效应功能，而在T调节性细胞（Tregs）中，YTHDF2的表达则与T细胞的抑制功能密切相关。此外，m⁶A修饰还影响树突状细胞（DCs）的功能，特别是在交叉呈递抗原和促进T细胞激活方面，YTHDF1的表达变化能够显著改变DCs的免疫活性。而NK细胞中的m⁶A修饰则通过调控其效应功能和免疫监视能力，影响肿瘤的进展速度。

在肿瘤微环境中，髓系细胞（如巨噬细胞和髓源性抑制细胞MDSCs）的RNA修饰同样至关重要。例如，ALKBH5作为m⁶A的擦除者，能够通过调控CPT1A等基因的表达，促进MDSCs的免疫抑制功能。而YTHDF2的表达则与MDSCs的聚集和免疫逃逸有关，抑制YTHDF2可减少MDSCs的免疫抑制能力，从而增强抗肿瘤免疫应答。这些发现表明，RNA修饰不仅调控肿瘤细胞本身的免疫逃逸机制，还通过影响免疫细胞的分化和功能，间接塑造了肿瘤微环境的免疫状态。

此外，RNA修饰还参与调控肿瘤细胞的应激适应能力。在缺氧等应激条件下，HIF-1α能够诱导FTO的表达，从而通过PDK1–AKT–STAT3信号通路促进PD-L1的表达，增强肿瘤细胞对免疫攻击的抵抗能力。同时，ALKBH5的缺失则会降低乳酸积累，减少免疫抑制性髓系细胞的聚集，从而增强抗PD-1治疗的效果。这些研究揭示了RNA修饰在肿瘤应激适应中的双重作用：一方面，它们可能通过稳定某些基因的表达增强肿瘤的生存能力；另一方面，它们也可能通过调控免疫相关基因的表达，影响免疫细胞的功能。

### RNA修饰对肿瘤免疫逃逸的影响

在肿瘤免疫逃逸的机制中，RNA修饰通过调控免疫检查点分子（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）的表达，成为肿瘤细胞逃逸免疫监视的重要手段。m⁶A修饰在多种癌症中被发现能够稳定PD-L1 mRNA，从而提高其在肿瘤细胞表面的表达，抑制T细胞的活性。例如，在乳腺癌和膀胱癌模型中，METTL3通过安装m⁶A修饰，促进了PD-L1的表达，而遗传或药物干预这些节点则能显著降低PD-L1水平，提高抗肿瘤免疫应答。类似地，m⁵C修饰通过NSUN2和ALYREF的作用，稳定了PD-L1 mRNA，提高了其表达水平，进而促进T细胞逃逸。这些发现表明，RNA修饰在调控免疫检查点分子方面具有重要作用。

此外，RNA修饰还通过调控肿瘤抗原呈递途径，影响免疫细胞对肿瘤的识别和攻击能力。例如，在肿瘤细胞中，YTHDF1的缺失会降低溶酶体中抗原和MHC-I的降解，从而增强MHC-I的表达和抗原的稳定性，使肿瘤更易被T细胞识别。而在树突状细胞中，YTHDF1的表达则通过促进溶酶体中STING的降解，抑制IFN-I的产生，从而削弱其交叉呈递能力。因此，RNA修饰不仅影响肿瘤细胞的免疫逃逸，还通过调控免疫细胞的功能，间接影响抗肿瘤免疫应答的效率。

### RNA修饰与肿瘤治疗抵抗的关系

RNA修饰在肿瘤治疗抵抗中同样扮演着重要角色。例如，m⁶A修饰能够通过调控铁死亡相关基因（如SLC7A11）的表达，影响肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性。在膀胱癌模型中，m⁶A修饰的减少会导致SLC7A11的表达下降，从而增强铁死亡的敏感性，提高放疗的效果。而在头颈癌中，FTO的缺失会降低DNA修复能力，提高放疗的敏感性。这些研究揭示了RNA修饰在调控肿瘤细胞对放疗和化疗的耐受性方面的作用。

另一方面，RNA修饰还通过调控免疫细胞的功能，影响治疗抵抗。例如，YTHDF1的表达会促进髓系细胞中溶酶体对STING的降解，从而削弱免疫应答。而在某些癌症模型中，YTHDF2的缺失则会减少MDSCs的免疫抑制能力，从而增强抗肿瘤免疫应答。这些发现表明，RNA修饰不仅影响肿瘤细胞本身的生存能力，还通过调控免疫细胞的功能，间接影响治疗效果。

### RNA修饰的靶向治疗策略

针对RNA修饰的治疗策略正逐步从基础研究走向临床应用。目前，针对m⁶A写入酶METTL3的抑制剂（如STM2457）已在临床试验中取得初步成果，显示出良好的治疗效果。同时，FTO和ALKBH5的抑制剂也在开发中，这些抑制剂能够通过改变DNA修复和铁死亡相关通路，提高肿瘤对放疗和免疫检查点阻断治疗的敏感性。此外，针对RNA修饰阅读者的拮抗策略也在探索中，如通过抑制YTHDF1和YTHDF2，可以增强树突状细胞和髓系细胞的免疫活性，从而提高抗肿瘤免疫应答。

RNA修饰的靶向治疗还面临一些挑战。首先，细胞类型特异性问题：同一种RNA修饰节点在不同细胞类型中可能具有不同的作用。例如，YTHDF1在树突状细胞中可能抑制免疫应答，而在T细胞中可能促进其功能。因此，开发具有细胞类型特异性的药物是未来研究的重要方向。其次，耐药性问题：肿瘤可能通过改变RNA修饰的使用模式（如从m⁶A转向其他修饰类型）来逃避治疗。最后，安全性问题：RNA修饰相关蛋白在多种生理过程中发挥重要作用，因此其抑制可能带来系统性的副作用，如造血系统或神经系统的影响。因此，在开发RNA修饰靶向治疗时，必须仔细评估其安全性和耐受性。

### 未来研究方向与临床应用前景

未来的研究应更加关注RNA修饰在肿瘤免疫调控中的具体作用机制。通过高分辨率的单细胞和空间RNA修饰图谱，可以更精确地了解不同细胞类型中RNA修饰的变化及其对免疫应答的影响。此外，明确RNA修饰阅读者的特异性与冗余性，有助于开发更精准的治疗策略。例如，YTHDF1和YTHDF2在不同细胞类型中的功能可能有所不同，因此需要进一步研究其在不同肿瘤微环境中的作用。

同时，RNA修饰的治疗策略需要与免疫治疗和放疗相结合，以提高治疗效果。例如，针对FTO和ALKBH5的抑制剂可以与放疗联合使用，以增强放疗的效果。此外，通过调控特定的RNA–蛋白相互作用或编辑特定的RNA修饰，可以实现更精准的治疗目标。例如，通过阻断METTL16与MAT2A的相互作用，可以调控甲硫氨酸和SAM的感知，从而影响肿瘤细胞的代谢和免疫逃逸能力。

最后，RNA修饰的研究还需要关注其在临床中的应用。通过开发能够靶向特定RNA修饰节点的药物，并结合生物标志物进行患者分层，可以提高治疗的精准性和有效性。例如，利用GLORI和m⁶A-SAC-seq等技术，可以更准确地评估RNA修饰的变化，并将其与患者的治疗反应相关联。这些研究为未来的RNA修饰靶向治疗提供了重要的理论基础和技术支持。