严重药物不良反应预测诺模图的开发与验证：一项双中心药物警戒研究

《Frontiers in Pharmacology》：Development and validation of a predictive nomogram for severe adverse drug reactions: a dual-center pharmacovigilance study

中药复配配伍禁忌研究及临床应用分析

　　在现代医学实践中，药物不良反应（ADRs）已成为影响患者安全和治疗效果的重要问题。严重的药物不良反应（SADRs）尤其值得关注，因为它们不仅可能导致患者住院时间延长、医疗费用增加，还可能带来更严重的临床后果，如永久性器官损伤、生命威胁甚至死亡。因此，如何有效识别SADRs的风险因素并建立可靠的预测模型，是提升药物安全性和优化临床决策的关键。近年来，随着人工智能和机器学习（ML）技术的发展，其在药物流行病学和药物不良反应监测中的应用日益受到重视。这些技术通过处理和分析大量临床数据，能够帮助医生更准确地识别高风险患者，从而实施针对性的预防措施，提高药物使用的安全性。

本研究通过回顾性分析两家中国三级医院在2014年至2022年期间报告的药物不良反应数据，旨在探索SADRs的风险因素，并构建一个适用于临床实践的预测模型。研究采用了三种ML算法：逻辑回归（LR）、随机森林（RF）和梯度提升树（GBM），并通过比较这些模型的性能，最终选择了LR作为构建预测模型的基础。研究还利用了“风险图”（nomogram）这一工具，将多个预测因子以直观的方式呈现，帮助临床医生更好地理解SADRs发生的概率。该模型的建立不仅有助于提升SADRs的预测能力，还为实际临床中的风险评估提供了便利。

在数据处理方面，本研究严格遵循了药物流行病学研究的规范。通过对两中心的数据进行回顾性分析，研究人员筛选出了符合纳入标准的4333例ADRs，其中508例被分类为SADRs。这些数据涵盖了患者的基本信息、药物使用情况、不良反应类型以及临床结果等多个维度。在数据分类过程中，研究者采用了世界卫生组织（WHO）与乌普萨拉监测中心（UMC）制定的因果关系评估标准，将不良反应分为“肯定”、“可能”、“可疑”等类别。此外，为了进一步确认因果关系，研究者还引入了Naranjo算法，对部分病例进行了重新评估。最终，纳入分析的病例主要集中在“肯定”、“可能”和“可疑”三类中，以确保数据的可靠性。

在模型构建过程中，研究团队首先对变量进行了筛选。他们采用了单变量和多变量逻辑回归分析，识别出与SADRs发生显著相关的20个独立预测因子。这些因子包括患者的年龄、合并症数量、心脏功能不全、出血性疾病、恶性肿瘤、脑梗死、骨折、抗感染药物、细胞毒性抗肿瘤药物、质子泵抑制剂、抗癫痫药物、抗凝药物、诊断药物以及动脉给药等。其中，年龄≥54岁、合并症≥3种、骨折、脑梗死、出血性疾病等被证实与SADRs的发生存在显著关联。值得注意的是，尽管抗感染药物、抗癫痫药物和诊断药物在SADRs中占据重要地位，但研究者发现，多药联合治疗与SADRs的发生并无显著相关性，这表明在某些情况下，药物种类本身可能比治疗方式更为关键。

为了评估模型的性能，研究团队采用了多种指标，包括AUC（曲线下面积）、C指数（一致性指数）、Hosmer-Lemeshow检验（H-L检验）、决策曲线分析（DCA）和临床影响曲线（CIC）。AUC用于衡量模型的预测能力，而C指数则反映了模型在区分高风险和低风险个体方面的效果。H-L检验用于评估模型的校准度，即预测概率与实际发生率之间的匹配程度。DCA和CIC则进一步验证了模型的临床实用性，通过比较不同阈值下的净收益，研究者发现LR模型在多个方面表现优于其他两种算法。特别是在阈值概率为7%至56%的范围内，LR模型的净收益显著高于“治疗所有”或“不治疗”的策略，表明该模型在实际应用中具有较高的价值。

构建的“风险图”不仅能够直观地展示每个预测因子的权重，还能将患者的具体情况转化为一个综合的评分系统，从而预测其发生SADRs的概率。例如，对于一位60岁的男性患者，其患有超过三种合并症并伴有心脏功能不全，同时正在接受头孢哌酮/舒巴坦治疗感染性疾病，根据该模型的评分系统，其SADRs发生的概率在60%至70%之间。在这种情况下，医生可以采取更严格的监测措施，或考虑更换为其他类型的抗感染药物，以降低不良反应的风险。此外，该模型的结构相对简单，易于理解和应用，这为多中心合作和跨机构推广提供了便利。

然而，尽管本研究取得了一定成果，其局限性也不容忽视。首先，该研究是基于两家医院的回顾性数据，样本量相对较小，且仅限于汉族人群，因此其结果可能无法直接推广到其他种族或不同地区的患者群体。其次，研究中未纳入药代动力学和药效基因组学等关键参数，这可能影响模型的全面性。未来的研究可以考虑引入这些变量，以构建更加精确和个性化的预测模型。此外，虽然LR模型在内部验证中表现良好，但其在外部验证中的性能仍需进一步评估，特别是在多中心、前瞻性研究中。通过扩大样本量和提高数据的多样性，可以进一步验证该模型的稳定性和适用性。

在模型的实际应用方面，研究团队提出了多个未来研究方向。首先，他们建议对不同地区的患者群体进行前瞻性验证，以评估模型的外部有效性。其次，研究者认为，可以通过ML算法对SADRs进行子分类预测，从而提高预测的精确度。第三，结合自然语言处理（NLP）技术，可以对大规模的医疗记录进行分析，实现SADRs的实时监测和预警。第四，将经过验证的ML-SADR预测模块嵌入医院的药物流行病学系统中，有助于实现持续的、自动化的药物安全监控。最后，研究者强调了多方合作的重要性，包括科研机构、制药公司和政府监管部门，以推动SADRs监测技术的标准化和广泛应用。

总体而言，本研究通过回顾性数据分析和机器学习技术的应用，为SADRs的预测和监测提供了一个实用的工具。模型不仅在统计学上表现出良好的性能，还具备较高的临床实用性。然而，为了进一步提升模型的可靠性，还需要在数据多样性、模型扩展性和实际应用验证方面进行深入研究。未来的研究可以探索更广泛的变量集，包括患者的基因特征、药物相互作用以及环境因素等，以构建一个更加全面和精准的预测系统。同时，随着技术的发展，结合人工智能和大数据分析的药物流行病学研究有望在临床实践中发挥更大的作用，为药物安全提供更有力的支持。