综述：骨质疏松症中的经典Wnt通路：对调控Wnt诱导的骨生成的关键化合物和蛋白质的综述

《Frontiers in Pharmacology》：The canonical Wnt pathway in osteoporosis: a scoping review of key compounds and proteins modulating Wnt-induced osteogenesis

本文通过系统综述分析Wnt/β-catenin信号通路在骨质疏松中的作用，发现外源调节剂（如LG-HMF、Sr-MSNs、PRP）和内源因子（如LINC01119、QKI、PITX1）可调控骨形成与破骨平衡，揭示该通路与其他信号通路（Notch、非经典Wnt）的交互作用，并指出精准治疗和临床转化的潜力与挑战。

　　骨质疏松症是一种全球范围内广泛存在的骨骼疾病，其主要特征是骨密度降低以及骨微结构的破坏，导致骨骼变得脆弱，容易发生骨折。据相关研究统计，全球范围内骨质疏松症的患病率高达18.3%，其中女性，尤其是绝经后的女性，受影响更为严重，这与雌激素水平下降有关，因为雌激素在维持骨骼健康方面发挥着重要作用。然而，男性同样面临骨质疏松症的风险，研究发现性别在疾病知识、运动意愿以及预防措施上的差异，进一步突显了骨质疏松症在不同性别中的表现特征。骨质疏松症的病理机制复杂，不仅涉及骨吸收和骨形成之间的失衡，还受到多种内在和外在因素的影响，如机械负荷、激素变化、代谢调节因子、翻译后修饰以及微小RNA等，这些因素均与核心的信号通路如RANK/RANKL/OPG、甲状旁腺激素（PTH）和细胞因子网络密切相关。其中，经典的Wnt/β-连环蛋白信号通路在骨骼形成和重塑过程中起着关键作用，因此成为骨质疏松症治疗的潜在靶点。

Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活在促进成骨细胞分化和骨基质形成方面具有重要意义，同时还能抑制破骨细胞的形成，从而维持骨骼的动态平衡。这一通路的启动依赖于Wnt配体与Frizzled受体及其共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6）在细胞膜上的结合，这种结合会阻止GSK-3β的活性，进而防止β-连环蛋白的泛素化和降解。当β-连环蛋白稳定后，它会进入细胞核，与T细胞因子/淋巴增强因子（TCF/LEF）转录因子结合，调控一系列与成骨细胞分化和功能相关的基因表达。此外，Wnt信号通路在促进间充质干细胞（MSCs）向成骨细胞分化的同时，抑制其向脂肪细胞或软骨细胞分化。某些Wnt通路组件的突变也对骨密度产生深远影响，例如LRP5的失能突变会导致低骨密度综合征，而其增能突变则可能导致高骨密度表型。这些发现凸显了Wnt信号通路在维持骨骼稳态中的核心地位。

本综述旨在系统梳理Wnt信号通路在骨质疏松症中的作用，重点关注能够调控Wnt诱导成骨作用的关键化合物、蛋白质和基因。通过对2017年6月至2025年8月期间发表在Ovid和PubMed数据库中的文献进行系统检索和筛选，最终有22项研究符合纳入标准。这些研究涵盖了多种外源性干预手段和内源性调控因子，揭示了Wnt信号通路在促进骨形成和抑制骨吸收中的双重作用。外源性化合物如LG-HMF（大梯度高磁场）、氧化铈纳米颗粒（CeO?NPs）、6%锶掺杂介孔二氧化硅纳米颗粒（6% Sr-MSNs）以及富血小板血浆（PRP）均被证实可以激活Wnt信号通路，从而促进成骨细胞的分化和矿化，并抑制破骨细胞的形成。这些干预手段通过不同的机制发挥作用，例如LG-HMF通过磁场方向影响细胞活性，CeO?NPs则通过上调Fam53B和促进核内β-连环蛋白的转运来增强成骨作用。此外，生物衍生物质如PRP也被发现能够通过增加β-连环蛋白和环素D1（cyclin D1）的表达，改善骨小梁微结构，同时减少RANKL诱导的破骨细胞分化相关基因的表达。

另一方面，内源性调控因子同样在骨重塑过程中发挥着重要作用。长链非编码RNA（lncRNA）如LINC01119、RNA结合蛋白如Quaking（QKI）以及表观遗传修饰因子如GCN5和GNAS均被发现能够调节Wnt/β-连环蛋白信号通路。例如，LINC01119的沉默能够增强hBMSCs的成骨分化，但其对脂肪生成的抑制作用也表明了其在多细胞命运决定中的复杂性。QKI则通过结合并降解Dvl3、Fzd7和β-连环蛋白的mRNA来负向调控Wnt信号，而其沉默则能够促进成骨标记物的表达，这说明QKI在骨代谢中具有双重调控功能。此外，GNAS的过表达能够恢复Wnt3a和β-连环蛋白的活性，从而增强成骨过程，而其敲除则会导致成骨细胞相关基因的表达下降。GCN5的缺失与β-连环蛋白在Wnt基因启动子区域的活性降低有关，这表明表观遗传调控在Wnt信号的调控中也占据重要地位。

Wnt信号通路与其他信号通路之间的交互作用进一步增加了其在骨代谢中的复杂性。例如，BMP信号通路与Wnt信号通路的协同激活已被多种研究证实，这种协同作用可能为成骨细胞的分化提供更全面的调控机制。同时，Notch信号通路常与Wnt信号通路形成对抗关系，其激活会抑制β-连环蛋白的表达和成骨细胞的增殖，而其抑制则能够恢复Wnt信号通路的活性。非经典的Wnt通路，如Wnt5a介导的信号，也展现出对骨代谢的多面影响。在干细胞来源的牙乳头细胞（SCAPs）中，Wnt5a会抑制经典的Wnt/β-连环蛋白通路，从而阻碍成骨细胞的分化；而在MC3T3-E1成骨前体细胞中，Wnt5a的刺激则能够增强成骨细胞的活性和分化能力。这种细胞类型依赖的调控机制表明，Wnt5a的作用可能受到细胞微环境、受体可及性等多种因素的影响。

在临床和流行病学研究中，Wnt信号通路的异常已被证实与骨质疏松症的发生和发展密切相关。一项针对绝经后白人女性的数据库分析研究发现，有12个与Wnt相关的差异表达基因（DEGs），其中RAC1和GSK3B的表达水平在低骨密度（BMD）人群中显著升高，而其他7个基因则呈现下降趋势。基于这些基因构建的支持向量机（SVM）、随机森林（RF）、广义线性模型（GLM）和XGBoost等机器学习模型显示出其在预测低BMD中的潜在价值，表明这些基因不仅是骨质疏松症的生物标志物，还可能成为治疗干预的目标。此外，一项针对120名患者的研究发现，椎体压缩性骨折病例中β-连环蛋白、IL-10、TGF-β1以及成骨标志物的表达水平下降，而DKK1、促炎性细胞因子和骨吸收标志物则显著升高，进一步验证了Wnt信号通路在骨代谢中的关键作用。

遗传学研究也揭示了Wnt通路相关基因的多态性与骨质疏松症风险之间的直接联系。例如，一项针对1198名汉族人群的研究发现，LRP5基因的特定变异能够显著降低骨质疏松症的风险，而AXIN1基因的某些变异则会增加患病的易感性。这些发现不仅为骨质疏松症的遗传机制提供了新的视角，也为未来基于基因组学的个性化治疗策略奠定了基础。LRP5作为Wnt信号通路的重要组成部分，其功能的增强可能成为治疗骨质疏松症的有效手段，而AXIN1作为Wnt通路的负调控因子，其活性的抑制可能有助于提高骨密度。

尽管Wnt信号通路在骨代谢中的作用已被广泛研究，但将其转化为临床治疗仍面临诸多挑战。首先，Wnt信号通路在多种组织中均具有保守性，其激活不仅影响骨骼健康，还可能涉及其他生理过程，如细胞增殖、分化和组织稳态。因此，针对Wnt通路的系统性干预可能会引发其他组织的不良反应，甚至与某些癌症的发生有关。例如，正在开发的PORCN抑制剂虽然在抗癌研究中显示出潜力，但其对骨骼的负面影响也引起了关注，因为这些药物可能通过抑制Wnt通路降低骨密度并增加骨折风险。这提示我们，在开发针对Wnt通路的治疗策略时，必须考虑其在不同组织中的作用，以避免可能的副作用。

此外，尽管已有大量研究探索了Wnt信号通路的调控机制，但这些研究多基于动物模型或体外实验，尚未充分验证其在人类骨质疏松症中的有效性。因此，未来的研究需要更加关注临床试验，以评估这些调控因子在人类患者中的实际应用价值。同时，由于骨代谢是一个由多种信号通路相互作用构成的复杂网络，仅关注Wnt通路可能无法全面理解其在疾病发生中的作用，因此有必要进行多通路整合分析，以揭示更全面的调控机制。

综上所述，Wnt/β-连环蛋白信号通路在骨质疏松症的病理机制和治疗策略中占据核心地位。通过对这一通路的调控，不仅可以促进成骨细胞的分化和矿化，还能抑制破骨细胞的形成，从而改善骨代谢失衡。然而，由于Wnt通路的广泛作用，其系统性干预可能带来其他组织的不良影响，因此需要开发更具选择性和局部作用的治疗策略。未来的研究应进一步探索Wnt信号通路与其他信号通路之间的交互作用，优化治疗靶点，并通过临床试验验证其治疗潜力，以期为骨质疏松症患者提供更加安全和有效的治疗方案。