综述：虚弱与心血管疾病：一种具有临床意义的双向关系

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Frailty and cardiovascular disease: a bidirectional relationship with clinical implications

综述分析了脆弱性与心血管疾病（CVD）的双向关联，揭示慢性炎症、线粒体功能障碍和内皮功能障碍等共享机制，强调现有评估工具缺乏统一标准，并探讨多学科干预及新兴疗法（如Senolytics、干细胞动员）的临床潜力。

　　随着全球老龄化进程的加快，脆弱性（frailty）与心血管疾病（CVD）之间的相互作用正逐渐成为临床实践和研究中的一个重要焦点。脆弱性是一种多系统生理储备下降的综合征，表现为对各种应激因素的易感性增加，常伴随肌肉减少、疲劳、活动能力下降、步速减慢和握力减弱等特征。在社区居住的老年人中，脆弱性影响约10%至15%的人群，而在住院患者中，这一比例甚至可高达50%。脆弱性不仅增加患者住院、护理负担和死亡率的风险，还对心血管疾病患者的预后产生深远影响。

在理解脆弱性与心血管疾病的关系时，首先需要明确这两个概念的定义与区别。脆弱性是一种综合性的生理状态，与年龄相关的多系统功能下降有关，而心血管疾病则是一种具体的器官系统疾病。虽然两者之间存在紧密的联系，但它们并非完全等同。例如，肌肉减少症（sarcopenia）是脆弱性的重要组成部分，但它并不涵盖脆弱性的全部表现。此外，残疾（disability）是指个体在日常活动中的困难或依赖，通常是脆弱性发展的结果，但并非脆弱性的等价概念。同样，共病（comorbidity）指的是多种慢性疾病的共存，虽然这些疾病可能增加脆弱性的风险，但脆弱性本身是一种独立的临床状态，而不是疾病的简单叠加。因此，准确区分这些概念对于临床评估、管理和研究至关重要。

心血管疾病仍然是全球首要的死亡原因，2021年全球约有2050万人因心血管疾病死亡。脆弱性与心血管疾病之间存在双向关系，这种关系不仅体现在疾病的发展过程中，也反映在疾病对脆弱性的影响上。这种相互作用的机制包括慢性炎症（“炎老化”）、内皮功能障碍、线粒体功能障碍和神经内分泌失调等。尽管这种相互作用已被广泛研究，但传统的风险评估工具往往忽视了脆弱性这一关键因素，导致对脆弱患者的风险评估不准确，并在治疗决策上出现偏差。因此，将脆弱性纳入心血管疾病的常规评估体系，有助于更精准地识别高风险人群，从而改善治疗策略。

在病理生理机制方面，脆弱性与心血管疾病之间存在多种相互关联的机制。首先，慢性炎症是两者的核心驱动因素之一。随着年龄增长，免疫系统功能下降，导致低水平的慢性炎症状态，这种状态会促进动脉粥样硬化的发展，并对肌肉组织造成损害，从而加剧脆弱性。其次，线粒体功能障碍是另一个关键机制，表现为能量代谢受损和氧化应激增强。这种线粒体损伤不仅影响心脏功能，还会导致肌肉无力和功能下降，进一步削弱身体的生理储备。此外，内皮功能障碍是心血管疾病进展的重要标志，它通过减少一氧化氮（NO）的生物利用度、增加动脉僵硬度和促进血栓形成，影响血管健康。脆弱性则通过影响微循环血流，加剧内皮功能障碍和线粒体损伤，从而导致更严重的生理衰退。

神经内分泌系统的紊乱也是脆弱性与心血管疾病之间的重要联系。例如，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的失衡会导致皮质醇水平升高，而去氢表雄酮（DHEA）水平下降，这种激素失衡不仅影响肌肉质量，还加剧炎症反应和心血管损伤。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的持续激活则会增加血管紧张素II的水平，导致血管硬化、心脏纤维化和内皮功能障碍。脆弱性会进一步加剧这些效应，形成一个恶性循环。在自主神经系统方面，交感神经过度激活与副交感神经活动减弱会导致心脏重塑、心律失常和猝死风险增加，同时加重炎症反应和纤维化，影响心脏的稳态功能。

脆弱性与心血管疾病之间的相互作用不仅体现在生理层面，还通过特定的临床路径形成恶性循环。例如，肌肉-心脏轴（muscle-heart axis）表明，肌肉减少会导致心脏负荷增加，从而影响心脏功能。同时，心血管疾病通过降低心脏输出和增加炎症水平，进一步加剧肌肉减少和功能下降。这种双向的病理生理联系使得单一干预措施难以有效改善患者的整体健康状况。因此，综合性的干预策略，包括运动、营养支持和多学科团队协作，显得尤为重要。

在临床管理方面，传统的风险评估工具往往无法准确反映脆弱性对心血管疾病的影响。例如，EuroSCORE II等工具主要基于年龄和共病情况，忽略了脆弱性带来的生理储备下降。这种不全面的风险评估导致脆弱患者在治疗选择上处于不利地位，例如接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）的比例明显低于非脆弱患者。此外，脆弱患者在非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）中的手术拒绝率较高，这虽然体现了患者的自主选择，但也显著增加了长期死亡风险。因此，改进风险评估工具和治疗策略，对于优化脆弱患者的临床管理具有重要意义。

为了应对脆弱性带来的挑战，多学科团队协作的模式正在被广泛采用。这种模式将心脏病专家、老年病专家、物理治疗师和营养师等纳入同一治疗框架，以提供更全面的评估和干预。例如，心脏康复计划已逐步纳入脆弱性管理，通过结构化的运动和营养干预，改善患者的生理功能和心血管健康。远程心脏康复（CTR）作为一种新兴的干预方式，通过远程监督，提高了治疗的可及性和患者依从性，尤其是在资源有限或患者行动不便的情况下。此外，基于生物标志物的干预策略，如通过监测炎症因子、激素水平和氧化应激指标，可以为脆弱性患者提供更个性化的治疗方案。

在新兴治疗策略方面，研究者正在探索多种可能的干预手段，以改善脆弱性与心血管疾病之间的相互作用。例如，清除衰老细胞（senolytics）如达沙替尼和槲皮素，已被证明能够改善内皮祖细胞（EPCs）的功能，从而促进血管修复。此外，干细胞动员（stem cell mobilization）通过刺激骨髓中EPCs的释放，提高其在血管损伤部位的修复能力。而血管生成基因治疗（angiogenic gene therapy）则通过使用血管内皮生长因子（VEGF）等基因物质，促进新血管形成，改善组织供血，从而缓解血管功能障碍。这些新兴疗法虽然在临床试验中显示出一定的潜力，但目前仍处于早期研究阶段，缺乏大规模随机对照试验的验证，其长期安全性和对脆弱性状态的直接影响仍需进一步研究。

尽管已有大量研究探讨了脆弱性与心血管疾病之间的关系，但仍然存在一些知识空白和争议。例如，关于脆弱性评估工具的标准化问题，目前尚无统一的标准，导致不同研究中对脆弱性的定义和测量方法存在差异。此外，新兴疗法在临床应用中的证据基础仍不充分，缺乏长期的安全性和有效性数据。最后，基于观察性研究的证据虽然能够揭示脆弱性与心血管疾病之间的关联，但无法明确因果关系，因此需要更多纵向研究和干预性试验来深入探讨这一复杂的相互作用。

在临床实践中，将脆弱性评估纳入心血管疾病管理已成为一个重要的趋势。通过使用标准化的评估工具，可以更准确地识别高风险患者，并为他们提供个性化的治疗方案。此外，结合生物标志物监测和人工智能技术，可以进一步优化脆弱性管理。从政策角度来看，将脆弱性纳入心血管疾病指南并推广多学科协作模式，是提高风险分层和个性化治疗的关键。同时，将脆弱性视为可调节的风险因素，而不是衰老的必然结果，需要多方面的努力，包括加强基础研究、改进临床工具和推动政策改革。通过这些综合措施，医疗体系可以更有效地应对脆弱性与心血管疾病之间的挑战，从而显著改善老年心血管疾病患者的健康状况和预后。