综述：氧化铁纳米颗粒助力黑色素瘤治疗：多功能平台研究的进展

《Frontiers in Bioengineering and Biotechnology》：Iron oxide nanoparticles empowering melanoma therapy: advances in multifunctional platform research

铁氧化物纳米颗粒（IONPs）因优异生物相容性、磁响应性和可修饰性，成为黑色素瘤多模态治疗的重要载体。本文系统综述其物理化学特性、肿瘤靶向机制及在药物递送、磁热疗、光动力疗法、化学动力疗法、免疫调节及联合疗法中的应用进展，同时探讨生物安全性、临床转化瓶颈及未来智能化、精准化发展方向。

　　铁氧化物纳米颗粒（IONPs）在黑色素瘤治疗领域展现出了巨大的潜力，这得益于其良好的生物相容性、磁响应性以及易于表面修饰等特性。黑色素瘤作为一种高度侵袭性的皮肤癌，其发病率和死亡率在全球范围内持续上升，尤其在白皙皮肤人群中，年均增长速度高达4%至6%。尽管近年来在治疗手段上取得了显著进展，如免疫检查点抑制剂和针对BRAF突变的靶向治疗，但这些方法仍面临耐药性发展和免疫相关不良反应等挑战。因此，开发更有效、更安全且更具可控性的治疗策略显得尤为重要。

IONPs作为一种非侵入性分子成像探针，已被广泛应用于黑色素瘤的诊断与治疗。它们的结构主要由赤铁矿（α-Fe?O?）、磁铁矿（Fe?O?）或γ-Fe?O?等晶型组成，这些材料在生理条件下表现出良好的生物降解性和低系统毒性。IONPs的超顺磁特性使其能够在外部磁场的引导下被定向输送至肿瘤部位，这一能力为实现精准治疗提供了重要基础。同时，由于黑色素瘤的肿瘤微环境（TME）具有血管通透性高和淋巴引流受损等特征，IONPs可以通过增强渗透和滞留效应（EPR效应）实现被动靶向。然而，EPR效应的强度在不同肿瘤微环境中存在差异，因此，单纯依赖被动或磁引导靶向策略可能不足以实现足够的治疗特异性。为此，研究者们开发了主动靶向策略，如将针对黑色素瘤细胞表面受体的配体（如单克隆抗体、叶酸、肽类或核酸适配体）结合到IONPs表面，以提高靶向效率。

在黑色素瘤治疗中，IONPs已被用于多种治疗策略，包括靶向药物输送、磁热疗（MHT）、光热疗（PTT）、光动力疗法（PDT）、化学动力疗法（CDT）以及免疫治疗等。这些策略的优势在于其对肿瘤的多靶点作用，以及对健康组织的最小损伤。例如，在靶向药物输送方面，IONPs能够实现药物的可控释放，通过外界或内部刺激（如pH值、温度或肿瘤特异性酶）来增强药物在肿瘤部位的积累，从而提高治疗效果。在磁热疗中，IONPs在交变磁场（AMF）作用下产生热量，能够通过多种机制（如细胞膜破坏、细胞内ROS生成、线粒体功能障碍等）诱导肿瘤细胞死亡。此外，磁热疗还能通过增强免疫反应，提高黑色素瘤的治疗效果。

光热疗利用IONPs对近红外光（NIR）的吸收能力，将光能转化为热能，从而诱导肿瘤细胞的热致死。IONPs在光热治疗中表现出优异的光热转换效率和良好的生物稳定性，这使得它们成为一种有吸引力的光热剂（PTA）。同时，光热治疗还能诱导免疫原性细胞死亡（ICD），从而激活系统性抗肿瘤免疫反应。研究显示，光热治疗能够通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）和促进抗原呈递细胞（APC）的成熟，增强T细胞的效应性反应。因此，IONPs在光热治疗中的应用不仅限于直接的热效应，还涉及免疫调控。

化学动力疗法（CDT）通过铁离子在肿瘤组织中触发的芬顿反应，生成高反应性的羟基自由基（?OH），从而诱导氧化应激，最终导致肿瘤细胞的凋亡或坏死。IONPs能够持续释放Fe2?离子，与肿瘤微环境中的过氧化氢（H?O?）发生反应，形成“自供底物”的ROS生成机制。与光动力疗法相比，CDT具有更高的肿瘤特异性，因为它不依赖外部光源，而是利用肿瘤组织中的内源性H?O?。此外，IONPs与PDT的结合能够克服PDT在缺氧环境下的局限性，通过增强ROS的生成和利用肿瘤微环境的氧化应激特性，实现更有效的治疗。

在免疫治疗方面，IONPs能够通过调节肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化状态，促进其从促肿瘤的M2型向抗炎的M1型转变。这种转变有助于增强抗肿瘤免疫反应，提高免疫细胞的活性。同时，IONPs还被用于构建多功能免疫纳米平台，通过结合免疫检查点抑制剂和T细胞激活分子，实现对黑色素瘤的精准免疫调控。例如，某些IONPs通过与抗PD-L1抗体或CD3/CD28激活分子的结合，不仅能够增强T细胞的活化，还能减少全身性毒性。此外，磁热疗、光热疗和冷冻消融等物理治疗手段也能通过诱导免疫原性细胞死亡，激活系统性抗肿瘤免疫反应，从而提升治疗效果。

IONPs的多模态治疗策略不仅提升了治疗效果，还克服了传统单一治疗方式的局限性。例如，磁热疗与免疫检查点抑制剂的联合使用能够增强抗肿瘤免疫反应，而光热疗与化疗的结合则能提高药物在肿瘤部位的积累和穿透能力，同时通过增加细胞膜通透性，提高药物的摄取效率。此外，一些研究探索了IONPs与铁死亡（ferroptosis）和光动力疗法的协同作用，通过增强肿瘤微环境中的氧化应激水平，实现更有效的治疗。

尽管IONPs在黑色素瘤治疗中展现出诸多优势，但其临床转化仍面临一些挑战。例如，IONPs的长期毒性和生物安全性仍需进一步评估，尤其是在高剂量或重复给药的情况下。此外，IONPs的体内代谢和清除机制尚未完全明确，这限制了其在临床前和临床阶段的应用。为了提高IONPs的临床应用前景，未来研究应关注其在体内的命运调控，优化其表面修饰策略，以提高靶向效率和降低非特异性摄取。同时，标准化的纳米材料表征和质量控制体系，以及跨学科的监管框架，也将对IONPs的临床转化起到关键作用。

展望未来，IONPs在黑色素瘤治疗中的应用有望向智能化、精准化和个性化方向发展。通过结合人工智能（AI）和多尺度建模技术，可以实现对IONPs的理性设计，优化其尺寸、形态、磁响应性和生物分布特性。此外，整合影像学技术（如MRI、PET、NIR-II荧光和光声成像）能够实现对IONPs在体内的实时追踪和治疗反馈，从而提高治疗的可控性和安全性。同时，深入研究IONPs对肿瘤免疫微环境的调控机制，如TAM极化、树突状细胞激活和T细胞反应，将有助于开发更高效的多模态治疗系统，为黑色素瘤的精准治疗提供坚实的理论基础和技术支持。