Nrf2介导的芹菜酚肾脏保护作用机制：在氯氰菊酯毒性作用中干扰氧化-炎症-凋亡轴

《Frontiers in Pharmacology》：Nrf2-mediated mechanistic pathways of celastrol nephroprotection: disrupting the oxidative-inflammatory-apoptotic axis in cypermethrin toxicity

杀虫剂顺式氯虫苯甲酰胺（25 mg/kg）通过氧化应激、炎症和凋亡途径诱导大鼠肾损伤，表现为肾重增加、肾功能指标升高及组织病理改变。赛拉斯特罗（2 mg/kg）预处理可剂量依赖性逆转上述变化，高剂量组显著恢复抗氧化酶（SOD、CAT等）活性及Nrf2通路相关基因（Nfe2l2、Hmox1等）表达，抑制NF-κB炎症信号和线粒体凋亡通路（Bax上调/Bcl-2下调、Caspase-3激活）。相关性分析表明Nrf2与氧化应激、炎症及凋亡标志物呈显著负相关，提示其为核心保护靶点。

　　在现代社会，随着农业和公共健康领域的快速发展，农药的使用量持续增加。然而，这些化学物质在提升生产力的同时，也带来了潜在的健康风险。其中，cypermethrin作为一种广泛使用的合成拟除虫菊酯类杀虫剂，因其在环境中的广泛分布和持久性，逐渐成为研究关注的焦点。尤其值得注意的是，cypermethrin不仅对神经系统具有毒性，还可能对肾脏造成显著损害。这种损害的机制尚不完全明确，但已有研究表明，氧化应激可能是其主要作用路径之一。为了应对这一问题，研究者们开始探索天然化合物的潜在保护作用，其中，celastrol作为一种从中药Tripterygium wilfordii中提取的天然三萜类物质，因其具有显著的抗氧化、抗炎和抗凋亡特性而备受关注。

本研究通过实验手段评估了celastrol对cypermethrin诱导的肾损伤的保护作用。实验采用的是雄性Wistar大鼠模型，将40只大鼠随机分为五个组别，分别接受不同的处理方案。其中，对照组仅接受溶剂，cypermethrin组接受25 mg/kg剂量的cypermethrin，而celastrol组则分别接受1 mg/kg和2 mg/kg的celastrol，与cypermethrin共同处理的组别则分别接受低剂量和高剂量的celastrol。整个实验周期为28天，随后对肾脏功能、氧化应激指标、炎症反应以及细胞凋亡相关参数进行了系统评估。这些评估包括血液检测、组织切片分析、酶活性测定、ELISA检测以及定量实时PCR（qRT-PCR）技术，从而全面揭示了cypermethrin对肾脏的影响及celastrol的干预效果。

实验结果显示，cypermethrin显著降低了肾脏功能，表现为血清肌酐和血尿素氮（BUN）水平的升高，同时也导致了肾脏重量的增加和肾损伤标志物KIM-1的表达上升。这些变化提示了肾脏的病理损伤，可能涉及肾小管和肾小球的结构破坏。此外，cypermethrin还抑制了多种抗氧化酶的活性，如过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和谷胱甘肽还原酶（GR），并减少了谷胱甘肽（GSH）的含量，同时导致氧化应激标志物如丙二醛（MDA）和一氧化氮（NO）水平的升高。这些数据表明，cypermethrin对肾脏的损害与氧化应激密切相关。

在炎症反应方面，cypermethrin显著激活了NF-κB信号通路，增加了促炎因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素1β（IL-1β）的表达。这些变化进一步加重了肾脏的损伤，因为炎症反应会促进白细胞浸润，从而导致组织的进一步破坏。同时，cypermethrin还诱导了细胞凋亡，表现为Bax蛋白和基因表达的增加，以及Bcl-2蛋白和基因表达的减少，导致Bax/Bcl-2比值升高，这是细胞凋亡的重要标志。这些结果表明，cypermethrin不仅通过氧化应激，还通过炎症和凋亡机制对肾脏造成多方面的损害。

在评估celastrol的保护作用时，研究发现其具有剂量依赖性。高剂量（2 mg/kg）的celastrol在逆转cypermethrin引起的肾功能障碍、氧化应激、炎症反应和细胞凋亡方面表现尤为显著。例如，高剂量的celastrol显著恢复了抗氧化酶的活性和GSH的水平，同时抑制了MDA和NO的积累。此外，它还能有效降低TNF-α和IL-1β的表达，并抑制NF-κB的激活，从而减轻炎症反应。在细胞凋亡方面，高剂量的celastrol显著降低了Bax蛋白和基因的表达，同时提高了Bcl-2的水平，进而改善了Bax/Bcl-2的比值。这些变化不仅缓解了细胞凋亡，还保护了肾小管和肾小球的结构完整性。

进一步的关联分析揭示了氧化应激与炎症和凋亡之间的紧密联系，表明氧化应激可能是触发这些病理反应的上游因素。同时，Nrf2作为抗氧化反应的主调控因子，其表达水平与多种损伤标志物呈显著负相关，提示Nrf2在协调抗氧化、抗炎和抗凋亡反应中扮演着关键角色。celastrol的保护作用似乎与其激活Nrf2信号通路密切相关，从而恢复了肾脏的正常功能和结构。

此外，组织病理学分析提供了有力的证据支持这些分子和生化变化。cypermethrin处理组的大鼠表现出严重的肾损伤，包括肾小球萎缩、肾小管扩张、白细胞浸润和凋亡细胞的增加。而celastrol处理组则显示出剂量依赖性的保护效果，低剂量处理虽然能减轻部分损伤，但高剂量处理几乎完全恢复了肾脏的正常结构和功能。这些结果与之前的报道一致，说明celastrol在预防农药诱导的肾损伤方面具有良好的潜力。

综上所述，本研究揭示了cypermethrin对肾脏的损害机制，并验证了celastrol在逆转这些损害中的作用。尽管研究结果表明celastrol具有显著的保护效果，但需要进一步的实验来确认其作用机制是否与Nrf2信号通路直接相关。未来的研究可以考虑使用Nrf2基因敲除或抑制剂来验证这一假设，从而更全面地理解celastrol的肾保护机制。这些发现为开发针对农药相关肾损伤的天然治疗策略提供了理论基础，并为实际应用中的剂量选择提供了参考依据。