无论生物治疗反应如何，炎症性肠病患者的唾液氧化应激状况仍会持续存在

《Frontiers in Pharmacology》：Salivary oxidative stress persists in inflammatory bowel disease regardless of biological treatment response

本研究评估了溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者唾液中氧化应激标志物（AOPPs、AGEs、FRAS）对生物制剂治疗的预测价值。纳入73例IBD患者及56名健康对照者，基线AOPPs和AGEs显著高于对照组（p<0.0001），且AOPPs可区分轻度与中重度内镜活动（AUC 0.72）。尽管76.5%的CD和69.6%的UC患者26周时临床响应，但AOPPs在治疗期间保持稳定，无法预测52周内镜改善或缓解。结论提示持续氧化应激可能与临床缓解脱耦，需进一步研究其机制及抗氧化干预的应用。

　　本研究探讨了唾液中的氧化应激标志物在炎症性肠病（IBD）患者接受生物制剂治疗时的临床意义。IBD是一种慢性、反复发作的疾病，主要表现为肠道炎症和上皮损伤，给患者带来长期的健康负担。研究发现，尽管生物制剂显著改善了患者的临床症状，但唾液中的氧化应激标志物如高级氧化蛋白产物（AOPPs）在治疗后仍然保持较高水平，提示氧化应激可能在疾病活动的潜伏期中持续存在，成为治疗效果不佳的一个潜在因素。

研究背景表明，氧化应激在IBD的发病机制中扮演着重要角色。氧化应激通常由活性氧（ROS）的过度产生和抗氧化防御系统的功能障碍引起，它不仅加剧了炎症反应，还导致肠道黏膜的损伤。AOPPs是炎症过程中通过髓过氧化物酶介导的蛋白质氯化反应形成的，而AGEs则是由于糖基化反应产生的，与饮食、吸烟等外部因素密切相关。已有研究表明，AOPPs和AGEs在IBD患者血浆中水平升高，并且与疾病活动度和黏膜屏障完整性有关。然而，这些指标在唾液中的变化及其与治疗反应之间的关系尚未被充分研究。

为了填补这一研究空白，本研究纳入了73名接受英夫利昔单抗（IFX）或维多珠单抗（VDZ）治疗的IBD患者，以及56名健康对照组。研究重点在于评估这些唾液标志物在治疗前后是否能够预测患者的治疗反应。研究结果显示，IBD患者的唾液AOPPs和AGEs水平在基线时显著高于健康对照组（p < 0.0001），但只有AOPPs能够有效区分轻度与中重度的内镜活动度（AUC为0.72，p < 0.05）。相比之下，C反应蛋白（CRP）和粪便中性粒细胞明细胞弹性蛋白酶（FC）在区分疾病活动度方面表现不佳。

在治疗26周时，77.8%的CD患者和69.6%的UC患者显示出临床反应，且其HBI（克罗恩病活动指数）和PMS（溃疡性结肠炎部分 Mayo 评分）显著下降。然而，唾液中的AOPPs水平并未发生显著变化，而AGEs则略有下降（p < 0.05）。进一步分析发现，AOPPs和AGEs的基线水平或治疗6个月后的变化均未能预测患者在52周时的内镜改善或缓解。这表明，尽管临床症状得到了控制，但氧化应激仍可能在肠道组织中持续存在，从而影响疾病的长期缓解。

这一发现具有重要的临床意义。首先，AOPPs作为反映疾病严重程度的指标，其在基线时的升高可能提示肠道炎症的活跃状态。其次，即使在临床缓解的情况下，AOPPs水平仍然较高，表明氧化应激可能未被完全控制，这可能与生物制剂的治疗机制有关。生物制剂如IFX和VDZ主要通过抑制炎症反应来改善IBD症状，但它们对氧化应激的调节作用有限。因此，AOPPs的持续升高可能意味着当前的治疗策略未能有效应对氧化应激，从而导致疾病复发的风险。

此外，研究还指出，AOPPs可能通过与RAGE和CD36受体结合，引发炎症反应和肠上皮细胞死亡，影响肠道完整性。AOPPs的积累还可能通过激活c-jun N-terminal kinase（JNK）和polymerase-1（ADP-ribose）（PARP-1）等信号通路，进一步加重肠道损伤。这些机制表明，AOPPs不仅是炎症的副产物，还可能直接参与疾病的进展，成为治疗干预的新靶点。

研究还提到，唾液作为非侵入性生物样本，在临床诊断和疾病监测中具有重要价值。然而，目前关于IBD患者唾液中氧化应激标志物的研究仍较为有限，且结果存在不一致性。因此，本研究为唾液标志物在IBD中的应用提供了新的视角。虽然AOPPs在区分疾病活动度方面表现良好，但其在预测治疗反应方面的价值有限。这提示，未来的研究需要进一步探索其他唾液标志物或结合多种生物指标，以更全面地评估疾病状态和治疗效果。

从治疗策略的角度来看，当前的生物制剂主要针对炎症反应，而对氧化应激的调控则相对薄弱。因此，结合抗氧化剂的辅助治疗可能成为提高IBD患者缓解率的新方向。例如，一些研究已经表明，N-乙酰半胱氨酸（NAC）或姜黄素与5-氨基水杨酸（5-ASA）联合使用，可以改善UC患者的临床反应；维生素B2与硫嘌呤类药物或抗TNFα药物联用，能够降低CD患者的氧化应激水平和临床症状；而在一项小型试点研究中，抗氧化剂花青素被发现可以增强IFX的治疗效果，改善循环中的炎症标志物。这些研究结果提示，针对氧化应激的干预可能在IBD的治疗中发挥重要作用。

然而，目前尚缺乏大规模、随机对照试验来验证抗氧化剂作为辅助治疗的疗效。因此，未来的研究需要进一步探讨抗氧化剂在IBD治疗中的应用潜力，包括其对疾病缓解率、复发率和长期预后的影响。此外，研究还指出，口腔微生物群可能在IBD的发病和进展中起着关键作用，即所谓的“口腔-肠道轴”概念。IBD患者常表现出口腔菌群失调和微生物多样性降低，这可能导致病原微生物向肠道迁移，进一步加重肠道炎症。同时，口腔微生物群通过调节氧化还原平衡，可能在维持肠道屏障功能和抑制炎症反应中发挥重要作用。

研究中还提到，某些微生物代谢产物如丁酸能够抑制NADPH氧化酶DUOX2的活性，从而减少肠道屏障的破坏和炎症的发生。此外，代谢因素如富马酸也可能通过调节氧化应激水平，影响IBD的病程。这些发现表明，IBD的病理过程可能与口腔微生物群的改变和代谢失衡密切相关，提示通过调节口腔-肠道轴和代谢平衡，可能有助于控制氧化应激，从而改善疾病预后。

综上所述，本研究揭示了唾液中AOPPs水平与IBD疾病活动度之间的关系，同时也指出了当前生物制剂治疗在控制氧化应激方面的局限性。AOPPs的持续升高提示，尽管患者在临床和内镜方面实现了缓解，但氧化应激可能仍然存在，成为疾病复发的一个潜在因素。因此，未来的研究应进一步探讨AOPPs的驱动因素，如口腔微生物群失衡、代谢异常等，并评估抗氧化剂作为辅助治疗的潜力。通过深入了解这些机制，有望开发出更有效的治疗策略，提高IBD患者的长期缓解率和生活质量。

此外，研究还强调了口腔-肠道轴在IBD中的重要性。口腔作为人体最大的黏膜组织，与肠道之间存在复杂的相互作用。口腔菌群的变化可能影响肠道菌群的稳定性，进而影响疾病的进程。因此，维护口腔健康和调节微生物群落可能成为IBD治疗的重要补充措施。未来的研究可以结合微生物组分析和氧化应激标志物的检测，探索口腔菌群与氧化应激之间的关系，以及如何通过干预口腔菌群来改善肠道炎症和氧化应激状态。

最后，研究的局限性也值得关注。由于样本量相对较小且仅来自单一中心，研究结果可能在更大范围内的患者群体中存在一定的偏差。因此，未来的研究应扩大样本量，并在多个中心进行，以提高研究的外部效度。同时，研究还建议，进一步探讨AOPPs的临床相关性及其主要驱动因素，如代谢调节、微生物群失衡等，为开发新的治疗策略提供理论依据。通过这些努力，有望为IBD患者提供更精准、更有效的治疗方案，从而改善其长期预后和生活质量。