1型糖尿病患者皮肤中晚期糖基化终产物（AGEs）与内脏脂肪指数（IMT）复合指标及骨密度之间的关系

《Frontiers in Endocrinology》：Association of skin-advanced glycation end products, IMT complex, and bone mineral density in patients with type 1 diabetes

糖尿病患者的皮肤晚期糖基化终末产物（AGEs）沉积与内膜/中膜复合体（IMT）厚度变化及骨密度（BMD）降低存在关联。研究纳入132名受试者（66例1型糖尿病组，含12例股骨颈骨质疏松亚组及54例正常骨密度亚组，66例对照组）。结果显示，股骨颈骨质疏松患者皮肤AGEs浓度显著高于糖尿病无骨质疏松及对照组（p<0.05），糖尿病组IMT厚度较对照组增厚（p<0.05），但骨质疏松状态与IMT厚度无显著相关性。骨密度在糖尿病组中普遍降低，且与皮肤AGEs水平呈正相关。

　　在当今医学研究中，糖尿病作为一种常见的慢性代谢性疾病，不仅影响患者的血糖水平，还与多种并发症密切相关。其中，骨质疏松症作为糖尿病患者中较为普遍的并发症之一，其发生机制在临床和基础研究中引起了广泛关注。研究表明，糖尿病患者的骨质疏松风险较普通人群更高，这可能与高血糖状态引发的一系列代谢变化有关。在这些变化中，蛋白质糖基化终产物（Advanced Glycation End Products, AGEs）的积累被认为是导致骨质疏松的重要机制之一。此外，糖尿病患者还面临更高的心血管疾病风险，这与AGEs的形成及血管内膜中层复合体（Intima/Media Complex, IMT）的增厚密切相关。因此，探讨糖尿病患者中AGEs的积累、IMT增厚与骨密度之间的关系，对于理解糖尿病相关并发症的发病机制具有重要意义。

糖尿病，尤其是1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM），由于长期的高血糖状态，导致体内蛋白质与糖分发生非酶促糖基化反应，形成AGEs。这些AGEs能够与特定的受体（如RAGE）结合，引发一系列炎症反应和氧化应激，从而影响骨骼和血管的健康。研究表明，AGEs的积累不仅会损害骨骼结构，还会促进血管壁的炎症反应和动脉粥样硬化的发生。因此，AGEs的形成被认为是连接糖尿病与骨质疏松及心血管疾病的重要桥梁。

本研究通过回顾性分析132名1型糖尿病患者的临床数据，结合健康对照组，探讨了AGEs在皮肤中的积累与IMT增厚是否与骨密度降低存在相关性。研究对象的年龄分布和糖尿病病程均较为均匀，且排除了可能影响骨密度的其他因素，如糖尿病缓解期、妊娠、更年期以及慢性肾病等。通过使用双能X线吸收法（Dual-energy X-ray Absorptiometry, DXA）评估骨密度、T值和Z值，同时利用AGE-Reader设备测量皮肤中的AGEs含量，研究者对两组数据进行了系统的比较和分析。

研究结果显示，1型糖尿病患者中，皮肤AGEs的浓度在股骨颈出现骨质疏松（osteopenia）的个体中显著高于那些骨密度正常且无骨质疏松的糖尿病患者，以及健康对照组。这一发现表明，AGEs的积累可能与骨质疏松的发生密切相关。然而，值得注意的是，尽管糖尿病患者整体上表现出较高的IMT厚度，但那些股骨颈出现骨质疏松的个体与骨密度正常的糖尿病患者之间，IMT的增厚并未呈现出显著差异。这提示我们，IMT增厚可能更多地受到糖尿病本身的影响，而与骨质疏松的存在与否无直接关联。此外，研究还发现，那些在L1–L4区域出现骨质疏松的糖尿病患者，其皮肤中的AGEs浓度也显著高于无骨质疏松的糖尿病患者和健康对照组，这进一步支持了AGEs在糖尿病相关骨代谢异常中的作用。

从研究方法来看，本研究采用了非参数检验（如Kruskal–Wallis检验和Dunn’s检验）来分析不同组别之间的差异，因为研究数据不符合正态分布的假设。同时，研究者还使用了Cohen’s f和Cliff’s δ作为效应量指标，以评估不同变量之间的关联强度。这种统计方法的选择有助于在数据分布不规则的情况下，准确地识别出具有临床意义的差异。此外，研究的伦理审查也确保了实验设计的科学性和患者的权益保障，所有参与者均签署了知情同意书，并且研究方案符合赫尔辛基宣言的伦理标准。

在讨论部分，研究者进一步分析了AGEs与骨质疏松及心血管疾病之间的潜在机制。他们指出，AGEs的积累可能通过多种途径影响骨骼健康，包括促进成骨细胞的凋亡、干扰骨重塑过程以及改变骨骼有机基质的组成。此外，AGEs还可能通过激活炎症信号通路，如NF-κB和MAPK通路，导致骨代谢紊乱。与此同时，AGEs在血管壁的沉积也可能通过促进内皮细胞损伤、增加血管壁炎症反应以及影响血管平滑肌细胞的钙化过程，从而加速动脉粥样硬化的进程。这些机制的相互作用可能解释了为何糖尿病患者更容易同时出现骨质疏松和心血管疾病。

值得注意的是，尽管研究发现糖尿病患者中骨质疏松的发生率较高，但并未观察到在L1–L4区域出现骨质疏松的患者与股骨颈出现骨质疏松的患者在IMT厚度方面存在显著差异。这一结果可能与骨质疏松的不同类型及其对血管的影响程度有关。此外，研究者还指出，研究的局限性包括样本量相对较小，尤其是骨质疏松亚组的样本数量有限，这可能影响研究结果的统计效力。同时，皮肤AGEs的测量技术也存在一定的局限性，例如需要排除皮肤上的干扰因素（如纹身、化妆品中的紫外线过滤剂等），这可能在一定程度上影响测量的准确性。

尽管存在这些局限性，研究的主要发现仍然具有重要的临床意义。首先，研究确认了1型糖尿病患者在股骨颈和腰椎区域的骨密度显著低于健康对照组。这一结果强调了糖尿病对骨骼健康的深远影响，提示在糖尿病患者的临床管理中，应更加关注骨密度的监测和评估。其次，研究发现，皮肤AGEs的浓度在股骨颈出现骨质疏松的糖尿病患者中显著升高，这表明AGEs的积累可能是早期骨质疏松的一个潜在标志。因此，利用皮肤AGEs的非侵入性检测方法，可能成为糖尿病患者早期筛查骨质疏松的一个有效工具。

此外，研究还指出，尽管糖尿病患者整体上表现出较高的IMT厚度，但在骨质疏松的糖尿病患者中，IMT的增厚并未呈现出显著差异。这一发现可能与骨质疏松的早期阶段有关，即在尚未形成明显的血管钙化之前，AGEs的积累可能对血管的影响尚不显著。因此，IMT增厚可能更多地反映糖尿病本身的代谢异常，而非骨质疏松的直接后果。这一结论对于糖尿病患者的心血管疾病风险评估具有一定的指导意义，提示在评估心血管疾病风险时，应综合考虑糖尿病病程、血糖控制情况以及骨代谢状态等因素。

综上所述，本研究揭示了糖尿病患者中AGEs的积累与骨密度之间的关系，为糖尿病相关并发症的预防和治疗提供了新的思路。通过非侵入性的皮肤AGEs检测，可能有助于早期识别骨质疏松风险较高的个体，从而实施针对性的干预措施。同时，研究也强调了在糖尿病患者的临床管理中，应更加关注骨密度和心血管疾病的双重影响，以实现更全面的健康管理。未来的研究可以进一步扩大样本量，优化测量技术，并探索AGEs与其他代谢指标之间的关系，以期更深入地理解糖尿病与骨代谢异常及心血管疾病之间的复杂联系。