综述：从分子到医学：对天麻（Gastrodia elata）生物活性代谢物及其治疗潜力的系统评价

《Frontiers in Pharmacology》：From molecules to medicine: a systematic review of Gastrodia elata’s bioactive metabolites and therapeutic potential

本文系统综述了天麻（Gastrodia elata）的传统应用及现代研究进展，涵盖其100余种活性成分（如gastrodin、parishin）的药理机制（抗氧化、抗炎、神经保护等），并指出临床转化中存在的不足，如结构-活性关系不明及临床试验缺乏。

　　Gastrodia elata，又称天麻，是一种拥有悠久药用历史的植物，其干燥的块茎在传统中医和现代综合治疗中占据重要地位。这种植物在中国、韩国、日本、俄罗斯等亚洲国家的传统医学中被广泛使用，具有广泛的药用价值和持续的流行度。从古代的《神农本草经》到现代的临床研究，天麻因其独特的药理活性而受到关注。其最初被用于治疗神经系统疾病（如癫痫、中风预防）和高血压，而现代研究则扩展了其治疗范围，包括抗衰老、抗癌和骨保护等。本综述系统地整合了天麻的传统药用知识、其100多种已知的生物活性代谢产物的化学成分分析，以及这些代谢产物在药代动力学和药效学方面的机制研究。值得注意的是，传统中药配方中的植物药物相互作用可以增强天麻中的重要代谢产物——天麻素（gastrodin）穿透血脑屏障的能力，从而揭示其临床疗效。

在传统医学中，天麻被认为具有多种治疗功能。早在两千多年前，中国古籍中就有关于其治疗心血管疾病、神经系统疾病和神经功能障碍的记载。此外，大量基础研究和临床试验表明，天麻能够改善血液循环，增强血管弹性，并对心血管和脑血管系统具有一定的保护作用。随着进一步研究的深入，研究人员发现天麻还具有广泛的药理活性，包括抗肿瘤、抗衰老、改善记忆、抗抑郁、抗失眠等。这些药理活性为天麻的深入研究和应用提供了支持。

天麻的植物学特性决定了其独特的药用价值。作为一种寄生植物，天麻无法进行光合作用，因为它缺乏叶绿素。其种子在萌发过程中需要与特定的菌类（如Tricholomataceae科的Mossundicola）共生，以获得营养。在生长至原球茎后，天麻需要与Tricholomidae科的蜜环菌形成共生关系。这种特殊的生长方式使得天麻在自然界中生长于树下的厚腐殖质中，分布于海拔400至3200米的温带、亚热带、热带和寒温带山地。目前，天麻主要有五种常用类型，其中GE Bl. form. glauca S. Chow和GE f. elata因适应性强和产量高而被广泛种植。

在化学成分方面，天麻中的代谢产物种类繁多，主要分为芳香类化合物、类固醇、有机酸及其酯类、糖类及其糖苷等。其中，芳香类代谢产物因含有苯环结构而具有重要的药理活性。已鉴定的芳香类代谢产物超过140种，且仍有大量尚未被发现。部分研究通过离线二维液液质谱和图形相似性比较预测，天麻中至少含有189种可能的类似 Parishin 的代谢产物。天麻素是其中最重要的芳香类分子之一，因其显著的抗氧化效果而备受关注。此外，天麻中的其他芳香类代谢产物，如4-羟基苯甲醛和4-羟基-3-甲氧基苯甲醛，已被证实能够有效抑制GABA转氨酶的活性，而醛基和羟基则是这一抑制作用的关键结构。

天麻中的类固醇代谢产物也具有重要的药理作用。这些代谢产物通常具有一个由两个角甲基和C-17侧链组成的母核结构。已发现的类固醇代谢产物包括3-O-(4'-羟基苯基)-β-谷甾醇、β-谷甾醇、β-谷甾醇糖苷、3β,5α,6β-三羟基甾烷、甾烷-3,5-二烯、钙化二醇等。其中，β-谷甾醇已被证明具有广泛的生物活性，如抗焦虑、镇静、镇痛、免疫调节、抗菌、抗癌、抗炎、降脂、护肝、护心、抗氧化和抗糖尿病等。其他类固醇代谢产物也有一定的血脑屏障穿透能力，并表现出中心和外周的抗炎作用。这些发现表明，类固醇代谢产物可能是天麻的重要药理成分之一，可能在治疗效果中发挥关键作用。

天麻中的有机酸及其酯类代谢产物同样具有重要的药理作用。例如，二十烷酸氧杂甲基酯、六甲基柠檬酸、1,5-二甲基柠檬酸和柠檬酸等已被从天麻中分离出来。其中，柠檬酸在实验中被证实可以减少小鼠大脑中的炎症和氧化损伤，同时对肝脏具有一定的保护作用。此外，天麻中的糖类及其糖苷代谢产物，如天麻多糖，具有调节免疫、改善心血管和脑血管疾病、抗肿瘤、调节肠道菌群以及改善骨质疏松等药理作用。研究还发现，水溶性天麻多糖的硫酸化衍生物是抑制血管生成的关键成分，其最佳硫酸化程度为0.173至0.194。通过使用不对称流场流分馏（AF4）、多角度光散射（MALS）和差示折射率（dRI）检测器的组合技术分析，发现天麻多糖具有球形构象和密集结构，能够诱导MCF-7细胞的晚期凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。

天麻中的其他代谢产物，如氨基酸和核苷酸，也显示出一定的药理活性。例如，吡咯烷酸具有免疫调节作用，而腺苷则表现出一定的抗病毒特性。此外，天麻中还含有微量的元素，如镧（La）、锶（Sr）和锌（Zn），这些元素可以作为心血管和脑血管疾病的营养补充剂。

在药理作用方面，天麻的生物活性代谢产物表现出广泛的药理效果，包括对中枢神经系统、心血管系统、骨骼系统、消化系统、内分泌系统、泌尿系统和呼吸系统的保护和增强作用。此外，它们还具有增强免疫力、抗肿瘤、抗菌、延缓衰老等作用。研究发现，天麻中的某些代谢产物可以调节神经递质，表现出抗氧化和抗炎特性，抑制小胶质细胞的激活，并管理线粒体级联反应，从而增强神经营养因子的水平。

在神经系统的药理作用方面，天麻被发现具有镇静安神、抗帕金森病、抗阿尔茨海默病、抗精神病、抗癫痫、抗眩晕、抗头痛、镇痛等作用。例如，天麻素、对羟基苯甲醇和Parishin A能够通过上调睡眠相关神经递质5-羟色胺（5-HT）和γ-氨基丁酸（GABA），同时抑制促醒神经递质多巴胺（DA），从而促进睡眠。此外，天麻提取物N6-(4-羟基苯基)腺苷核苷（NHBA）能够增加下丘脑室旁前区GABA能神经元中c-Fos蛋白的表达水平，从而激活睡眠中心，提高睡眠质量。研究还表明，天麻素和对羟基苯甲醇可以通过影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，改善睡眠。

在抗帕金森病方面，天麻的药理作用主要涉及调节NLRP3信号通路，减少炎症因子如ASC、TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-18的水平，从而减轻炎症反应并减少星形胶质细胞的积累。同时，天麻素还能促进Bcl-2蛋白的表达，减少Bax蛋白的表达，抑制Beclin-1、LC3-II和P62蛋白的表达，从而防止星形胶质细胞的凋亡。此外，香草醛（vanillin）也表现出良好的抗氧化和抗炎特性，能够穿过血脑屏障，减少由罗滕酮（rotenone）诱导的SH-SY5Y细胞中p-JNK、p-P38和p-ERK的表达，从而改善线粒体功能和氧化应激，抑制凋亡级联反应。天麻水提取物还被发现能够通过抑制TNF-α诱导的血管炎症，在HUVEC细胞中表现出抗炎和抗ROS效果。

在抗阿尔茨海默病方面，天麻的水提取物（WGE）已被证实能够显著改善由β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的阿尔茨海默病模型果蝇的病理状况。实验表明，5 mg/g的WGE处理能够延长果蝇的中位寿命7天（26.9%的延长）和最大寿命7天（P < 0.001）。爬行实验显示，WGE能够提高果蝇的爬行能力，如在第12天、第19天和第23天分别提高14.4%、11.6%和9.74%。在视网膜退化实验中，WGE（5 mg/g）能够增加每视网膜单位的视网膜杆状细胞数量，其效果与10 μmol/g的多奈哌齐（donepezil）相当（P < 0.001）。体外实验进一步确认，WGE能够通过增强CAT、SOD和GPX的活性，减少ROS的产生，并抑制Caspase-3的活性，从而缓解Aβ诱导的细胞凋亡。此外，1000 μg/mL的天麻提取物能够完全逆转Aβ诱导的细胞毒性。

在抗癫痫和抗惊厥方面，天麻与钩藤（Uncaria rhynchophylla）的联合使用被发现能够显著延迟由卡因（kainic acid）诱导的癫痫发作，特别是在SD大鼠模型中。随后的研究表明，天麻中的香草醇能够减少由氯化铁诱导的癫痫症状，通过减少脑内脂质过氧化物的含量，抑制AP-1的表达，减少GABA能抑制，并降低p-JNK的表达。这些发现表明，天麻具有一定的抗癫痫和抗惊厥效果。

在镇痛方面，天麻被用于缓解疼痛，但其镇痛机制仍需进一步研究。天麻的乙醇提取物（GEE）和酚类单体能够减少RAW264.7细胞中iNOS和COX-2的表达，从而减少疼痛反应。此外，GEE还能减少RBL 2H3细胞中COX-I和COX-II的表达，表现出一定的镇痛效果。研究还发现，天麻素能够抑制脊髓中c-Fos蛋白的表达以及C纤维诱导的EPSCs（c-eEPSCs），从而缓解由周围炎症引起的自发性疼痛，同时表现出机械和热超敏的缓解作用。这些效果不依赖于阿片受体，也不容易产生耐药性。镇痛机制可能部分通过阻断酸感受离子通道，从而抑制脊髓中由炎症引起的突触增强效应。

在抗抑郁方面，天麻不仅对神经退行性疾病具有治疗效果，还表现出对精神疾病的具体作用。实验表明，给SD大鼠口服天麻水提取物后，其前额叶皮层中的5-羟色胺（5-HT）和纹状体中的多巴胺（DA）浓度显著增加，从而减少大鼠在强迫游泳实验（FST）中的不动时间。此外，天麻水提取物还能减少在不可预测慢性轻度应激（UCMS）模型中大鼠的5-HT和血清皮质酮水平，并改善梳理行为和活动水平。天麻还通过减少单胺氧化酶A（MAO-A）的活性和增加酪氨酸羟化酶（TH）的活性，表现出抗抑郁效果。通过代谢组学（UPLC-QTOF-MS）结合转录组学、网络药理学和分子对接技术，发现天麻素和Parishin C作为关键的生物活性代谢产物，能够靶向表皮生长因子受体（EGFR），激活PI3K/Akt信号通路，并促进海马神经干细胞（NSPCs）的增殖和神经元的分化，从而缓解慢性轻度应激（CMS）诱导的抑郁样行为。

在心血管方面的药理作用，天麻被发现具有修复和保护心血管系统的效果。例如，天麻中的某些代谢产物，如alexandrin、对羟基苯甲醛和天麻素，能够缓解脑缺血再灌注损伤，并促进受损细胞的修复。研究还表明，天麻能够通过调节炎症因子如TNF-α、IL-1β和IL-18，改善心血管系统的氧化应激和炎症反应。此外，天麻的乙醇提取物在斑马鱼模型中表现出促进血管生成的效果，从而对缺血性心血管疾病和动脉粥样硬化具有一定的保护作用。通过代谢组学和网络药理学分析，发现这些代谢产物通过靶向VEGFA、TNF和调节VEGF、MAPK和NF-κB等信号通路，发挥其心血管保护作用。

在抗高血压方面，研究发现天麻的酸性多糖和粗多糖能够降低自发性高血压大鼠（SHR）的血压。这些代谢产物不仅能够增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平，还能降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平，从而通过多种途径改善血液流变学，减少心血管疾病和动脉粥样硬化的发生。

在抗偏头痛方面，研究发现天麻素的衍生物（Gastrodin-D）能够减少SD大鼠血浆中的降钙素基因相关肽（CGRP）水平，从而表现出抗偏头痛效果。此外，天麻还被发现能够抑制酸感受离子通道，阻断疼痛传递，缓解偏头痛症状。

在其他药理作用方面，天麻被用于治疗神经系统疾病、脑损伤和心血管疾病，但其医学应用并未局限于这些领域。随着研究的深入，研究人员还发现了天麻在治疗骨质疏松、增强免疫力、缓解胃炎、延缓衰老和抗肿瘤方面的潜力。例如，天麻素能够通过抑制NF-κB在软骨细胞中的核转位，降低TNF-α和IL-1β的表达，并抑制MMP-3的降解，从而维持软骨细胞的稳态。在由脂多糖（LPS）诱导的人牙周膜干细胞模型中，天麻素能够减轻炎症因子对这些细胞的攻击，提高其活力和成骨能力，并促进成骨细胞的分化和形成，从而改善骨质疏松。此外，WSS25作为天麻的硫酸化多糖，能够通过抑制TRAP、NFATc1、MMP-9和组织蛋白酶K的表达，减少破骨细胞的形成和分化，缓解骨吸收。同时，WSS25还能促进OCN、BMP-2和RUNX2的表达，提高成骨细胞的分化能力，改善骨强度。长期给予WSS25能够显著减少卵巢切除大鼠的骨损失，并缓解由BMP-2拮抗剂noggin引起的BMP-2/Smad/Id1信号通路的抑制，从而为骨质疏松的治疗提供潜在的应用价值。

在药代动力学方面，天麻及其活性代谢产物的吸收、分布、代谢和排泄特性具有重要意义。研究表明，天麻素在犬类的胃肠道内10分钟内即可被检测到，其达峰时间（Tmax）为1.10–2.00小时，随着剂量的增加，Tmax有所延长。这与大鼠中观察到的快速吸收一致，但在大鼠中Tmax稍短。天麻素的吸收主要通过钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLTs）进行，而SGLT抑制剂phlorizin（0.2 mM）能够显著抑制其吸收，减少其在十二指肠和空肠中的有效渗透率，而在回肠中减少的幅度较小。相比之下，GLUT抑制剂phloretin（0.2 mM）对天麻素的吸收没有显著影响，表明天麻素的吸收主要依赖于SGLT1，而非GLUT家族转运蛋白。

天麻素在体内的分布也表现出一定的选择性。在大鼠中，经静脉注射100 mg/kg后，天麻素迅速广泛分布，且在2分钟内即可在内脏组织中被检测到。然而，其在脑组织中的分布率仅为0.007，表明其主要的治疗作用可能通过代谢产物如HBA在脑内发挥作用。HBA在口服后40分钟达到血浆峰值浓度，其脑-血比值约为20%，表明其具有良好的血脑屏障渗透性。体外hCMEC/D3模型实验显示，HBA在240分钟内可穿透血脑屏障，其脂溶性（XlogP3 = 0.2）和被动扩散是其穿透的关键因素。此外，一项关于偏头痛大鼠模型的研究表明，口服天麻素胶囊能够显著增加其血浆面积（AUC0-∞）45.4%，降低清除率（CL）28.3%，并延长Tmax 74.1%，表明偏头痛可能通过影响血脑屏障渗透性或代谢酶活性来增强天麻素的脑暴露水平。天麻素在小脑中的AUC0-∞（1.042 ± 0.259 mg/mL·h）和Cmax（0.036 ± 0.010 mg/mL）高于额叶皮层、海马体和丘脑，表明其具有选择性的小脑靶向作用。同样，4-羟基苯甲醛在正常大鼠中的最大浓度出现在纹状体（Cmax = 0.074 μg/mL），而在MCAO/R模型中表现出更长的保留时间（t1/2β = 22.73小时），表明缺血可能增强其在大脑中的分布。

在代谢方面，天麻素的代谢主要通过细胞色素P450（CYP）酶进行，其中CYP3A4和CYP2C19是其主要代谢酶。研究表明，天麻素在不同物种的肝微粒体中的代谢能力存在差异，例如在大鼠和狗中，其代谢率分别为29%和24%，而在人类和猴子中则分别为70%和71%。此外，天麻素的代谢产物4-HBA在不同物种中的代谢特征也有所不同。例如，使用抗生素处理后，4-HBA的Cmax和AUC显著降低，而体积分布（Vd）和清除率（CL）则显著增加，表明肠道微生物群的抑制显著减少了天麻素向4-HBA的转化。此外，天麻素代谢产物如Parishin B、C和E的药代动力学参数与天麻素存在差异，其与Parishin A的皮尔逊相关系数为0.76至0.95，表明这些代谢产物可能通过代谢相互转化，而天麻素与Parishin之间的相关性较弱，可能通过不同的代谢途径发挥作用。

在排泄方面，天麻素主要通过尿液以母体形式排泄。在正常大鼠中，其清除率（CL）为5.73 ± 1.59 mL/min，表明其快速排泄。然而，在糖尿病大鼠中，由于肠道钠依赖性葡萄糖转运蛋白1（SGLT1）的表达上调，天麻素的达峰时间（Tmax）显著缩短至20.0 ± 0.0分钟，表明其吸收速度加快。但其消除速率常数（k）为0.033 ± 0.013 L/min，与正常大鼠（0.040 ± 0.014 L/min）相比没有显著差异，表明增加的SGLT1表达并未改变其消除速率。此外，比较单一提取物和代谢产物制剂的消除速率常数（Ke）发现，纯天麻提取物的Ke为0.0204 ± 0.004 min?1，而天麻素胶囊制剂的Ke则降低至0.017 ± 0.001 min?1、0.0151 ± 0.003 min?1和0.013 ± 0.001 min?1，表明代谢产物制剂能够延迟天麻素的消除，延长其在体内的停留时间。然而，代谢产物制剂对天麻素的AUC没有显著影响，表明其主要改变的是消除动力学，而非总吸收量。

在临床应用方面，天麻已显示出明确的治疗效果，因此相关产品陆续上市。目前，市场上唯一的单体药物是天麻素及其衍生物乙酰天麻素，而其他产品多为天麻提取物与其他植物药物的复方制剂。截至2025年7月3日，中国医疗信息平台使用“天麻”作为关键词检索，共发现163种注册的制剂和相关配方。这些制剂的临床研究主要集中在心血管和脑血管疾病以及神经保护方面。大多数研究采用安慰剂对照设计，少数研究则使用阳性药物对照以观察增强的疗效。临床效果如表8所示。以下临床对比实验确认了天麻制剂的疗效。

综上所述，尽管天麻已被研究和使用了数千年，但其利用程度仍然相对较低。目前，天麻的五种常用品种中，仅有两种被广泛种植和使用。目前，天麻的主要使用方式仍然是传统煎煮，相关制剂多为传统中药，只有天麻素被广泛用于临床单体制剂。这种现状不利于天麻的利用和现代化发展，表明需要进一步的研究来填补空白。通过整合多组学技术，如转录组学（RNA-seq）和靶向代谢组学（HPLC-MS/MS），可以系统地探索天麻其他活性代谢产物在疾病中的治疗机制，从而促进单体药物研究的进展。此外，研究还发现，天麻不同部位的代谢产物含量存在显著差异。例如，新鲜茎皮的天麻素含量最高（0.640%），其次是果实（0.302%）和种子（0.094%）。值得注意的是，新鲜茎皮和果实均符合中国药典（2020版）规定的天麻素和对羟基苯甲醇的最低总含量标准（0.25%）。这种含量差异可能反映了植物发育过程中不同的生物合成活动或代谢产物转运模式，值得进一步的植物化学研究。此外，天麻的非块茎部分（包括茎、叶和花）也表现出相当的药用潜力，但传统中医中这些地上部分的利用相对较少，如当前中国药典标准仅对块茎进行质量监管。这一现象可能与多种历史和技术因素有关：（1）古代缺乏对茎皮的适当加工技术；（2）对茎皮代谢产物的药理作用了解有限；（3）通过数千年临床实践，人们发现块茎的治疗效果优于其他植物部分。现代分析技术的进步，特别是将超高效液相色谱-质谱联用（UPLC-MS/MS）与高效液相色谱-紫外检测（HPLC-UV）代谢组学平台的结合，使得能够全面分析天麻不同部位的生物活性代谢产物，为该植物药物的品种鉴定、质量标准化和药学开发奠定代谢组学基础。

总体而言，天麻的代谢产物研究已揭示了其多种传统用途之外的药理作用，包括增强免疫力、抗肿瘤和延缓衰老等。然而，研究仍相对有限，目前只有天麻素被广泛接受并用于临床。此外，一些活性成分的机制研究尚不完整，例如尽管β-谷甾醇的抗炎作用通过NF-κB通路调节已被证实，但其具体结合位点（如p65）和分子相互作用仍不清楚。同样，天麻素多糖与肠道微生物群的研究缺乏明确的证据，连接微生物结构变化与免疫增强的机制仍未解决。因此，天麻的其他活性代谢产物尚未被充分研究，仍有许多探索空间。深入研究天麻的其他代谢产物，将有助于进一步揭示其潜在的生物活性、功能和应用价值。