基于血糖变化轨迹识别儿童败血症中的新型表型

《Frontiers in Pediatrics》：Identification of novel phenotypes in pediatric sepsis based on blood glucose trajectories

本研究应用群组轨迹模型（GBTM）分析儿童脓毒症患者72小时内动态血糖数据，识别出四类血糖轨迹表型：Group 1（7.3%）缓慢恢复性低血糖，Group 2（59.9%）参考组正常血糖，Group 3（27.7%）持续性轻度高血糖，Group 4（4.9%）持续性严重高血糖。多变量分析显示Group 4是住院死亡的独立预测因素（aOR=3.13），在脓毒症休克亚组中Group 1和Group 4的死亡风险分别增加5.2倍和8.28倍。提出 phenotype-guided 干预策略：Group 4需早期胰岛素治疗（目标血糖<10 mmol/L），Group 1需预防性葡萄糖输注（目标>3.8 mmol/L）。

　　本研究聚焦于儿童败血症中代谢异质性的临床意义，通过引入一种先进的统计方法——基于组的轨迹建模（Group-Based Trajectory Modeling, GBTM），对患者在重症监护病房（Pediatric Intensive Care Unit, PICU）入院后72小时内动态血糖变化轨迹进行分类，揭示了不同代谢模式与临床预后之间的密切联系。研究团队从重庆医科大学儿童医院的PICU中收集了1,178例确诊为败血症、败血症休克或败血症相关感染的患儿数据，涵盖了2014年至2022年的完整病历资料。这些患者年龄均在28天至18岁之间，排除了糖尿病和恶性肿瘤等基础疾病的影响，以确保研究结果能够更准确地反映败血症本身的代谢特征。通过分析血糖变化轨迹，研究发现败血症患儿的血糖模式呈现出显著的异质性，可以划分为四种不同的代谢轨迹类型，每种类型都与不同的临床结局相关联。

研究结果显示，这四种血糖轨迹类型在临床特征和实验室参数上表现出明显的差异。其中，第一组（慢恢复低血糖，7.3%）主要由新生儿构成，这类患者常伴随严重的肝功能损伤、凝血功能障碍和乳酸升高，其在院死亡率高达13.79%。第二组（正常血糖，59.9%）是研究中占比最大的群体，表现出稳定的血糖水平，且在院死亡率最低，仅为5.10%。第三组（持续性轻度高血糖，27.7%）的患者虽然血糖水平相对正常，但伴有显著的炎症标志物升高和轻度器官损伤，其死亡率也高于正常血糖组。第四组（持续性重度高血糖，4.9%）的患者不仅血糖水平持续升高，还伴随肾功能损害和乳酸积累，死亡率最高，达到17.24%。研究进一步指出，第四组的持续性重度高血糖是独立的死亡风险因素，其调整后比值比（aOR）为3.13（95% CI 1.38–7.07）。而在败血症休克亚组中，第一组和第四组的死亡风险分别升高了5.2倍和8.28倍，显示出在特定高危人群中这些代谢模式的极端重要性。

研究的创新之处在于，它首次将基于组的轨迹建模应用于儿童败血症的代谢特征分析，突破了传统上仅依赖于单点测量（如入院时的血糖值或极端值）的局限。通过将血糖变化视为一个连续的动态过程，研究团队能够更全面地识别出不同代谢轨迹类型，并探讨其与器官功能障碍和预后之间的关系。这种方法不仅有助于理解败血症患者在代谢层面的个体差异，还为制定更具针对性的血糖管理策略提供了理论依据和实践指导。例如，对于持续性重度高血糖的患者，研究建议在血糖持续高于10 mmol/L时立即启动个体化的胰岛素治疗方案；而对于慢恢复低血糖的患者，则推荐在血糖水平低于3.8 mmol/L时采取预防性的葡萄糖输注措施，以避免进一步的代谢紊乱。

从临床实践的角度来看，败血症的治疗通常围绕标准化的护理包展开，包括液体复苏、抗生素使用和血管活性药物的给予。然而，这些治疗手段在不同患者群体中的效果存在显著差异，尤其是那些代谢特征与常规治疗反应不匹配的患者。本研究通过识别出的四种血糖轨迹类型，揭示了败血症患者在代谢方面的多样性，并强调了个体化治疗的重要性。例如，持续性重度高血糖的患者可能需要更积极的血糖控制措施，而慢恢复低血糖的患者则可能因血糖过低而面临更严重的器官损伤风险。这种基于代谢轨迹的分层管理策略，有助于优化资源分配，提高治疗的精准度，并改善患者的预后。

此外，研究还探讨了血糖轨迹与器官功能障碍之间的潜在机制。例如，持续性重度高血糖的患者往往伴有肾功能损伤，这可能与高血糖对肾脏代谢的毒性作用有关。研究指出，高血糖状态下肾脏中钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）的表达增加，导致葡萄糖在肾小管中过度积累，从而引发线粒体应激和肾小管空泡化或纤维化等病理改变。而慢恢复低血糖的患者则可能因肝功能受损，导致糖异生能力下降，进一步加剧低血糖状态，同时影响凝血功能，增加出血风险。这种代谢与器官功能之间的复杂相互作用，提示了在败血症治疗中需要更加综合的考虑，而不仅仅是关注血糖水平本身。

在讨论部分，研究团队还分析了不同血糖轨迹类型与免疫功能紊乱之间的潜在联系。例如，持续性高血糖的患者表现出更强的髓系细胞激活和淋巴细胞数量减少，这种免疫状态可能与败血症免疫麻痹阶段的CD8+ T细胞耗竭现象相吻合。然而，这些代谢异常与免疫功能变化之间的因果关系仍需进一步通过免疫表型分析进行验证。这包括对炎症因子如白细胞介素-6（IL-6）水平、单核细胞人白细胞抗原DR（mHLA-DR）表达、调节性T细胞比例（Treg%）、Th1/Th2细胞因子平衡以及病原体特异性抗体滴度的检测。通过这些指标的综合分析，可以更深入地理解血糖轨迹如何影响免疫系统的功能，并为未来研究提供方向。

本研究也指出了其存在的局限性。首先，由于所有数据均来自单一的三级儿童医院，研究结果可能受到地区性临床实践的影响，因此在推广至其他医疗机构时需要更多的验证。其次，目前的研究尚未对GBTM模型进行充分的外部验证，未来需要借助如MIMIC数据库等更广泛的数据集来评估模型的稳定性和适用性。最后，研究的结局指标主要集中在在院死亡率上，未来可考虑纳入28天死亡率和功能恢复情况等更全面的评估指标，以更准确地衡量代谢轨迹对患者长期预后的影响。

总体而言，这项研究为儿童败血症的代谢异质性提供了新的视角，并通过基于组的轨迹建模方法，将血糖变化模式与临床结局紧密联系起来。其结果不仅揭示了不同代谢轨迹类型对预后的影响，还为制定个体化的血糖管理策略提供了科学依据。研究提出的双重阈值框架——上阈值10 mmol/L用于启动胰岛素治疗，下阈值3.8 mmol/L用于预防性葡萄糖输注——为临床实践提供了明确的操作指南。这一策略有望在未来的败血症管理中发挥重要作用，尤其是在识别高危患者和优化治疗方案方面。

从更广泛的意义上看，败血症的异质性一直是临床研究和治疗中的一个重大挑战。由于其复杂的病理生理机制，不同患者对同一治疗方案的反应可能截然不同，导致部分患者无法从现有标准治疗中获益。而本研究通过揭示代谢轨迹的多样性，为实现精准医学提供了重要的工具和思路。通过将血糖变化视为一个动态过程，研究团队不仅能够更准确地评估患者的代谢状态，还能够预测其可能的临床结局，从而为个体化治疗决策提供支持。

同时，本研究也为未来的临床研究指明了方向。例如，可以进一步探索不同代谢轨迹类型与免疫系统、微循环功能以及感染控制之间的关系，从而构建一个更加全面的败血症病理生理模型。此外，还可以结合基因组学、蛋白质组学和代谢组学等多组学数据，深入解析代谢轨迹的分子基础，并开发针对特定代谢模式的生物标志物或治疗靶点。这些努力不仅有助于提高败血症的诊断和治疗水平，还可能为其他代谢相关疾病的管理提供借鉴。

在实际临床应用中，基于代谢轨迹的个体化治疗策略需要与现有的败血症管理指南相结合，以确保其安全性和有效性。例如，目前的儿童败血症管理指南建议避免严格控制血糖（如≤7.8 mmol/L），因为这可能增加医源性低血糖的风险。然而，本研究提出的双重阈值框架可能为这一建议提供了新的依据，即在特定情况下（如持续性重度高血糖或败血症休克），应采取更积极的血糖管理措施，以降低死亡率。这种策略的实施需要临床医生具备足够的数据支持和对代谢轨迹的深入理解，同时也需要患者家属的配合和对治疗目标的充分认知。

最后，本研究强调了在败血症治疗中关注代谢异质性的必要性。通过识别和分类不同的代谢轨迹类型，不仅可以更准确地评估患者的预后风险，还能为制定个性化的治疗方案提供依据。这标志着从传统的“一刀切”治疗模式向更加精准的个体化医疗迈出了重要的一步。未来的研究应进一步扩大样本量，纳入更多不同地区和不同医疗机构的患者数据，以验证研究结果的普遍适用性。同时，应结合更多的临床和实验室数据，探索代谢轨迹与多种病理生理机制之间的相互作用，从而为败血症的综合管理提供更全面的理论支持和实践指导。