揭示HER2低表达乳腺癌的特征：IHC1+亚组与IHC2+/ISH阴性亚组的比较分析——来自一项为期3年的队列研究的见解

《Frontiers in Oncology》：Unveiling the traits of HER2-low breast cancer: a comparative analysis of IHC1+ vs IHC2+/ISH-negative subgroups – insights from a 3-year cohort study

HER2-low乳腺癌IHC1+与IHC2+/ISH-亚组比较显示基线特征无显著差异，但IHC1+患者接受术前化疗后病理完全缓解率（36%）显著高于IHC2+/ISH-（5%，p=0.021）。多变量分析提示IHC2+/ISH-状态是pCR的独立风险因素，基线Ki-67指数与ER状态对pCR有趋势性影响。

　　乳腺癌（Breast Cancer, BC）是全球女性中发病率第二高的癌症，其治疗策略的不断演进对改善患者预后至关重要。HER2（人类表皮生长因子受体2）是乳腺癌分子分型中的关键标志物，传统的HER2分类主要基于免疫组化（IHC）和原位杂交（ISH）检测，分为HER2阳性（IHC 3+或ISH阳性）和HER2阴性（IHC 0、1+或2+/ISH阴性）。然而，近年来HER2低表达（HER2-low）的亚型逐渐受到关注，这类肿瘤约占所有乳腺癌病例的一半，其中约三分之二为IHC 1+，三分之一为IHC 2+/ISH-。尽管HER2-low肿瘤在临床中被广泛识别，但其内部异质性以及不同HER2表达水平对治疗反应的影响仍未完全明确。因此，本研究旨在探讨HER2-low亚型（IHC 1+与IHC 2+/ISH-）在临床特征和对新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy, NACT）反应方面的差异，以期为HER2-low乳腺癌的精准治疗提供依据。

### 临床特征与HER2-low亚型的分布

在本研究中，共纳入了222例HER2-low浸润性乳腺癌患者，其中IHC 1+占47%（105例），IHC 2+/ISH-占53%（117例）。值得注意的是，这两组患者在基线临床特征上几乎没有显著差异，包括性别、年龄、绝经状态、肿瘤分期、组织学类型和分级等。女性患者占绝大多数，且绝经后女性比例相近，约55%至58%。大多数患者处于早期阶段，肿瘤分期以T1和N0为主，且多数为激素受体（HR）阳性（ER或PR阳性）。此外，约三分之二的肿瘤为G2级，Ki-67指数的中位数在两组中均为20%。在内在亚型分类上，两组患者中大部分被归类为“腔面B型”（Luminal B-like），其次是“腔面A型”（Luminal A-like）和三阴性乳腺癌（Triple-negative Breast Cancer, TNBC），比例分别为约56%、35%和9%。

HER2-low肿瘤的分类主要依赖于IHC和ISH检测结果。HER2-low的定义为IHC 1+或IHC 2+/ISH-，而HER2-null则为IHC 0。在实际临床实践中，HER2-low的识别存在一定的挑战，主要源于IHC检测的局限性，如染色过程中的技术误差、组织样本固定后的信号减弱，以及不同病理学家对IHC评分的一致性不足。例如，有研究表明，HER2-null肿瘤在不同病理学家之间仅有约15%的共识率，多数被重新归类为IHC 1+。因此，HER2-low的准确分类对于后续治疗决策具有重要意义。

### 新辅助化疗（NACT）对HER2-low亚型的疗效差异

在本研究中，共有43例HER2-low患者接受了NACT治疗，其中IHC 1+患者有22例，IHC 2+/ISH-患者有21例。结果显示，IHC 1+患者中约36%（8例）达到了病理完全缓解（Pathologic Complete Response, pCR），而IHC 2+/ISH-患者中仅有5%（1例）实现pCR（p = 0.021），这表明HER2-low亚型在NACT反应上存在显著差异。这一发现对于临床实践具有重要启示，提示HER2-low肿瘤的IHC 2+/ISH-状态可能与较低的治疗反应相关，因此需要在多变量预测模型中加以考虑。

进一步的统计分析显示，在多变量逻辑回归模型中，IHC 2+/ISH-状态与较低的pCR概率显著相关（OR = 0.07，95% CI: 0.00–0.51，p = 0.025），而基线Ki-67指数和ER阴性状态在调整后未表现出显著的预测作用。这表明HER2-low亚型的IHC 2+/ISH-状态可能是影响NACT疗效的关键因素之一。尽管Ki-67指数在单变量分析中显示出与pCR正相关的趋势，但在多变量模型中这一关联未能维持。这可能与Ki-67指数在HER2-low肿瘤中的变化幅度较小，或者其与HER2表达水平之间存在复杂的相互作用有关。

### HER2-low亚型的生物学意义与治疗策略

HER2-low肿瘤的生物学行为与其HER2表达水平密切相关。尽管HER2-low肿瘤在IHC检测中表现为低表达，但其基因拷贝数可能仍高于HER2-null肿瘤，尤其是在ER阳性病例中。这种低水平HER2表达可能通过与其他致癌通路（如ER信号通路）的交叉作用，影响肿瘤对NACT的敏感性。例如，HER2-low肿瘤可能表现出一定的抗药性，这可能是由于HER2与ER之间的信号通路协同作用，从而降低化疗对肿瘤细胞的杀伤效果。

此外，HER2-low肿瘤的治疗策略也在不断演变。传统上，HER2阴性肿瘤主要依赖于激素受体状态进行分型和治疗选择，而HER2-low的出现则为精准治疗提供了新的方向。近年来，针对HER2低表达的抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）成为HER2-low晚期乳腺癌（mBC）的重要治疗手段。例如，曲妥珠单抗德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd）已被批准用于HER2-low mBC的治疗，并在临床试验中展现出显著的抗肿瘤活性。这些新型ADCs不仅具有更高的药物与抗体比（DAR），还能通过旁观者效应（bystander effect）增强对HER2低表达肿瘤的杀伤力。然而，这些疗法在HER2-low早期乳腺癌中的应用仍处于探索阶段，尚未在大规模临床试验中得到充分验证。

### 治疗策略的优化与未来方向

当前，HER2-low乳腺癌的治疗策略主要基于传统的NACT方案，如剂量密集型多西他赛-环磷酰胺（AC）联合紫杉醇（Taxane）的治疗模式。然而，这种方案在HER2-low亚型中的疗效存在显著差异，尤其是在IHC 2+/ISH-患者中，pCR率较低。因此，未来的研究需要进一步探讨HER2-low肿瘤的分子特征，尤其是其与HR状态、Ki-67指数以及潜在的生物标志物之间的关系，以期开发更精准的治疗方案。

值得注意的是，HER2-low肿瘤的治疗反应可能受到多种因素的影响，包括患者的年龄、肿瘤的组织学类型、以及是否接受联合靶向治疗。例如，年轻患者可能因更高的化疗敏感性或更强的免疫反应而表现出更好的治疗效果，但这一假设仍需通过更大规模的临床研究加以验证。此外，HER2-low肿瘤在某些情况下可能表现出与HER2-null肿瘤相似的生物学行为，尤其是在HR阳性的情况下，因此，未来的研究需要更深入地探讨HER2-low与HER2-null之间的分子差异，以明确其在治疗反应中的独立预测价值。

### HER2-low分类的挑战与改进

HER2-low的分类仍然是一个挑战，尤其是在IHC 2+与ISH检测之间的相互作用上。由于IHC 2+的HER2表达水平处于阈值边缘，容易受到检测条件的影响，因此在临床实践中需要更精确的检测方法。例如，结合定量IHC平台、免疫荧光自动化分析和人工智能辅助评分等新技术，可以提高HER2分类的准确性和可重复性。此外，HER2-low肿瘤的分类还应考虑其在肿瘤异质性中的变化，包括肿瘤内部、转移部位以及复发时的HER2表达水平波动。因此，HER2状态的动态监测对于个体化治疗至关重要。

### 未来研究的方向与临床意义

尽管本研究未能发现HER2-low亚型在临床特征上的显著差异，但其对NACT反应的差异提示HER2-low分类的临床价值。因此，未来的临床试验应更加关注HER2-low亚型的细分，尤其是IHC 1+与IHC 2+/ISH-之间的区别。此外，HER2-low肿瘤的治疗反应可能受到其他因素的影响，如免疫微环境、基因突变谱以及患者的整体健康状况。因此，整合更多生物标志物（如血清生物标志物、细胞信号通路相关蛋白等）可能有助于更全面地评估HER2-low肿瘤的预后和治疗反应。

在HER2-low乳腺癌的治疗领域，精准医学的理念正在逐步被接受。通过更精确的HER2分类，可以更好地指导患者接受靶向治疗，如ADCs。然而，目前HER2-low肿瘤的治疗仍面临诸多挑战，包括缺乏统一的分类标准、治疗反应的异质性以及现有疗法在HER2-low早期肿瘤中的应用效果尚未明确。因此，未来的研究应致力于开发更可靠的HER2检测方法，并探索HER2-low肿瘤的分子机制，以期为临床提供更有效的治疗策略。

### 研究的局限性与建议

本研究的局限性主要包括样本量相对较小、单一中心设计以及缺乏对HER2-low肿瘤的分子层面分析。此外，研究未纳入HER2-low肿瘤患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的情况，这可能影响对pCR率的全面评估。尽管如此，本研究仍为HER2-low肿瘤的临床特征和治疗反应提供了有价值的见解，尤其是在NACT疗效差异方面的发现。

未来的研究应扩大样本量，纳入更多中心的患者数据，并结合分子生物学技术（如基因测序、蛋白质组学分析等）对HER2-low肿瘤进行更深入的探索。此外，HER2-low肿瘤的治疗反应可能受到多种因素的影响，因此，多变量分析模型应进一步优化，以排除潜在的混杂因素。同时，HER2-low肿瘤的动态变化也应被纳入研究范围，以评估其在不同治疗阶段的表现。

综上所述，HER2-low肿瘤的临床特征和治疗反应显示出一定的异质性，尤其是在IHC 1+与IHC 2+/ISH-亚型之间。这一发现提示HER2-low分类在乳腺癌精准治疗中的重要性，并为未来的研究和临床实践提供了新的方向。通过更精确的HER2检测和更全面的分子机制研究，有望进一步优化HER2-low乳腺癌的治疗策略，提高患者的生存率和生活质量。