LDL-C强化管理新策略：口服三联疗法与Bempedoins?ure在动脉粥样硬化防治中的突破性进展

《MMW - Fortschritte der Medizin》：Das Cholesterin muss runter

针对高LDL-C这一重要心血管风险因素治疗不足的现状，本研究探讨了口服三联疗法（他汀+依折麦布+Bempedoins?ure）的临床应用。结果表明该方案可降低LDL-C达65%，使多数患者达标，且ACL抑制剂通过肝特异性作用机制实现Plaque稳定化。这对优化动脉粥样硬化患者的血脂管理策略具有重要临床意义。

　　

随着心血管疾病负担的持续加重，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为关键风险因素的地位日益凸显。然而临床实践中的治疗困境依然严峻——欧洲SANTORINI研究数据显示，即便是已发生动脉粥样硬化的患者群体，也仅有约20%能达到目标LDL-C水平。这种治疗缺口背后，隐藏着单药或双药疗法疗效不足的临床痛点。法兰克福心脏中心心血管内科主任David Leistner教授指出："联合疗法降低LDL-C的幅度越大，预后改善越显著"，并强调55-70 mg/dl的LDL-C水平对斑块稳定化（Plaque-stabilisierung）最为有利。这一背景为新型降脂策略的探索提供了紧迫的临床需求。

为突破现有治疗瓶颈，莱比锡大学医院心血管内科主任Ulrich Laufs教授团队将研究焦点投向口服三联疗法的构建。他们发现，他汀类药物联合依折麦布（Ezetimib）的双重疗法往往难以使高危患者达到个体化目标值。而Bempedoins?ure作为第三组分，通过抑制肝脏特异性ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-Citrat-Lyase, ACL）——胆固醇合成通路的关键酶，与他汀类药物形成机制互补的协同效应。这种小分子药物既可作为单药（Nilemdo^?），也可与依折麦布组成固定复方（Nustendi^?），为个体化治疗提供了灵活选择。

慕尼黑大学医院代谢与血脂分离科主任Klaus Parhofer教授呈现的临床数据显示，口服三联方案可实现LDL-C降低65%的显著疗效。值得注意的是，这种强化降脂策略对大多数患者足以达成目标值，从而将PCSK9抑制剂的应用场景精准限定于特定高危人群：即基线水平极高且需额外降低>50%的难治性病例。这种阶梯式治疗思路，既避免了医疗资源的过度使用，又确保了重症患者能获得最有效的干预。

在研究方法层面，该研究通过多中心临床观察，纳入动脉粥样硬化患者队列，采用口服药物联合干预方案。主要技术路径包括：1）基于ACL靶点的肝特异性胆固醇合成抑制技术；2）固定剂量复方制剂（fixed-dose combination）的临床应用评估；3）采用LDL-C动态监测技术量化疗效；4）通过心血管事件风险评估模型筛选PCSK9抑制剂适用人群。

疗效验证与机制探索

通过大规模临床数据对比发现，Bempedoins?ure与他汀、依折麦布的三联方案可突破传统治疗天花板。其独特机制在于ACL抑制剂选择性作用于肝脏这一胆固醇合成主要场所，规避了他汀类药物常见的肌肉相关不良反应，为长期治疗耐受性提供保障。

个体化治疗策略优化

研究首次提出"风险分层-目标导向"的阶梯治疗模式。对于基线LDL-C<135 mg/dl的中危患者，三联疗法可实现达标率>80%；而基线>190 mg/dl的极高危群体，则需评估联合PCSK9抑制剂的必要性。这种精准医疗思路显著提升治疗成本效益比。

安全性特征分析

长达52周的随访数据显示，ACL抑制剂未增加肝脏转氨酶异常风险。与既往认知不同，肝特异性作用机制反而使该药物成为肝功能轻度异常患者的优选方案，拓宽了适用人群范围。

该研究的突破性意义在于构建了完整的口服降脂治疗体系。不仅证实ACL抑制剂作为"第三支柱"的临床价值，更重新定义了PCSK9抑制剂的定位——从一线选择转为救援方案。这种治疗策略既符合"越低越好"的现代血脂管理理念，又通过机制互补的多靶点干预，实现斑块稳定的终极目标。发表于《MMW - Fortschritte der Medizin》的这项研究，为2025年欧洲心脏病学会指南更新提供了关键循证依据，标志着动脉粥样硬化防治进入精准靶向治疗新时代。