综述：淋巴水肿的病因学、病理生理学、诊断和管理的进展：全面综述

《Frontiers in Medicine》：Advances in etiology, pathophysiology, diagnosis, and management of lymphedema: a comprehensive review

淋巴水肿是淋巴系统运输障碍导致的慢性疾病，分原发性和继发性。原发性由遗传缺陷（如FLT4/VEGFR3、FOXC2突变）引起，继发性多因手术、放疗、感染等损伤淋巴管。病理机制包括慢性炎症、纤维化、脂肪增生及微环境重塑。诊断技术涵盖淋巴oscintigraphy、ICG淋巴造影、MRI等客观方法及患者主观症状评估。治疗以保守治疗（如压迫疗法）为主，结合手术（淋巴管-静脉吻合术、带血管淋巴结移植）及新兴药物（他克莫司、抗TGF-β1）。预防需早期干预，如术中淋巴管保存技术（ARM、ILR）和定期监测。炎症调控、抗纤维化及精准影像学是未来研究方向。

　　淋巴水肿是一种慢性疾病，主要表现为淋巴系统运输功能受损，导致组织间隙中液体积聚、纤维化以及脂肪组织增生。这种病症可以分为原发性和继发性两种类型，前者通常与遗传性淋巴系统发育缺陷有关，后者则多由手术、放疗、感染、创伤或恶性肿瘤等外部因素引发。近年来，随着研究的深入，原发性淋巴水肿的遗传基础得到了扩展，同时对继发性淋巴水肿的宿主和治疗相关风险也有了更清晰的认识。然而，目前仍有相当一部分原发性病例未能找到明确的遗传原因，表明还有更多的基因或复杂的调控机制有待探索。

淋巴系统在脊椎动物中具有独特功能，主要负责排除多余的组织间液、吸收脂肪以及进行免疫监视。它由淋巴管、淋巴组织和淋巴器官组成，但与血液系统不同，淋巴管并非形成一个闭合的循环系统，而是单向运作，液体从组织间隙向心脏方向流动。这一系统包括初生淋巴管、预收集管、收集管和主干，这些结构由一层淋巴内皮细胞（LECs）组成，它们通过锚定纤维连接，当组织压力增加时，这些纤维会打开淋巴管连接点，从而促进大分子物质、细胞和组织液的吸收。淋巴液含有蛋白质、水分、脂肪酸、盐分、白细胞、微生物和细胞碎片，进入淋巴管后，通过收集管和主干运输，最终在淋巴结中过滤，再重新进入静脉循环。淋巴系统分为表浅系统和深部系统，前者负责皮肤和皮下组织的引流，后者则负责更深层组织的引流。这两种系统的相互连接依赖于穿透筋膜的穿通血管。

淋巴水肿的发生与毛细血管和静脉的滤过速率与淋巴引流系统的容量之间的失衡密切相关。这种失衡会导致组织间隙中的液体积聚，尤其是皮下和筋膜下组织，从而引发肿胀。淋巴水肿的主要症状是受影响部位的肿胀，严重时可能导致组织变形，造成显著的不适和影响患者的活动能力。根据病因，淋巴水肿可分为原发性和继发性两种类型。原发性淋巴水肿是由于淋巴系统发育缺陷，如Milroy病和Meige病，这些疾病通常表现为淋巴系统的发育不全或缺失，从而导致组织液吸收能力下降。而继发性淋巴水肿则由外部因素引起，如手术、放疗、感染、创伤或恶性肿瘤。除了这些常见原因，肥胖、年龄增长、环境因素（如足部淋巴水肿）以及淋巴基因功能障碍也可能导致继发性淋巴水肿。其中，肥胖通过增加皮下脂肪对淋巴管的压力，从而影响其功能，而继发性淋巴水肿在全球范围内具有较高的发病率，尤其是在妇科肿瘤手术后，其发生率可高达20%。由于其对患者生活质量的深远影响和复杂的发病机制，淋巴水肿已成为基础和临床研究的重要课题。

原发性淋巴水肿的发病机制主要与淋巴系统发育缺陷有关，目前已发现超过30种基因与淋巴管生成异常、淋巴瓣形成缺陷或淋巴管收缩功能障碍相关。这些基因突变导致的单基因疾病及其临床表现、遗传模式和症状特征在表格中进行了总结，而相关的生物标志物和分子通路则在另一张表格中有所描述。这些发现主要得益于下一代测序技术的应用，该技术不仅揭示了编码基因的变异，还发现了调控基因表达的非编码变异。尽管取得了这些进展，但大多数原发性淋巴水肿患者仍然无法通过现有检测手段找到明确的基因变异，这提示我们还有更多尚未发现的基因或复杂的调控机制参与其中。此外，原发性淋巴水肿的表型变化也非常显著，发病时间可以从出生、青春期到成年不等，而严重程度则受到年龄、激素水平（如青春期和妊娠）以及体重指数（BMI）的显著影响。特别是高BMI已被证明是淋巴水肿发病较早和预后较差的重要风险因素，这说明遗传易感性与生活方式和环境因素之间存在密切的相互作用。

继发性淋巴水肿则是一种获得性疾病，最常见的诱因是肿瘤治疗，如手术和放疗。在癌症患者中，手术和放疗是淋巴水肿发生的主要风险因素。淋巴结切除的范围，尤其是腋窝或盆腔区域，与淋巴水肿的发生率和严重程度密切相关，切除的淋巴结数量越多，发生淋巴水肿的可能性和严重程度越高。放疗则通过引发纤维化和淋巴通道的闭塞，进一步影响淋巴系统的功能。在某些情况下，手术和放疗的联合使用会显著增加淋巴水肿的风险。此外，宿主因素也会影响淋巴水肿的发生。肥胖独立地增加了淋巴水肿的发病率和严重程度，而高龄和反复出现的皮肤感染则是其他重要风险因素。基于这些因素，已经开发出一些经过验证的风险预测模型，例如一个包含年龄、BMI、乳腺密度、淋巴结负担和腋窝切除的五因素模型，该模型能够准确预测乳腺癌患者在2年内的淋巴水肿无发生生存率。类似的模型在妇科肿瘤领域也得到了验证。

除了肿瘤相关因素，淋巴丝虫病（LF）仍然是全球范围内导致继发性淋巴水肿的重要病因。据最新估计，数千万人因丝虫感染而发展为慢性淋巴水肿，全球受影响的病例可能高达4000万。这一数据凸显了感染相关继发性淋巴水肿的持续性负担，尤其是在流行地区。因此，理解淋巴水肿的发病机制和寻找有效的干预手段对于改善患者预后具有重要意义。

在淋巴水肿的病理生理学方面，目前的研究表明，淋巴水肿的发生是一个自我维持的级联反应。淋巴液滞留会引发CD4+ T细胞介导的炎症反应，进而导致细胞外基质纤维化和组织逐渐硬化。与此同时，脂肪组织也会发生代谢重编程，表现为脂质代谢紊乱和免疫信号通路的改变。这些过程发生在一种不利的微环境中，该微环境由缺氧、促炎性细胞因子和由手术或放疗引起的组织损伤构成。这种微环境不仅会破坏淋巴系统的正常功能，还会导致淋巴泵功能障碍和淋巴管的逐渐退化。研究发现，淋巴管的侧支血管在受影响和未受影响的肢体中都存在，但在原发性淋巴水肿中更为常见。这一发现对于淋巴水肿的早期诊断和治疗规划具有重要意义。

淋巴水肿的诊断依赖于多种方法，包括客观和主观的评估手段。客观方法主要包括影像学检查和物理测量，如淋巴闪烁显像、吲哚菁绿（ICG）淋巴造影和磁共振淋巴造影（MRL）。这些技术能够提供关于淋巴系统结构和功能的详细信息，有助于更早和更准确地识别淋巴水肿。然而，由于淋巴系统较难直接观察，影像学技术的发展仍面临一定挑战。此外，影像学技术的使用存在一定的局限性，如淋巴闪烁显像暴露患者于电离辐射，且空间和时间分辨率较低；而ICG淋巴造影虽然无辐射，但检测深度较浅，无法全面评估深部淋巴系统的功能。因此，需要结合多种影像学方法以全面评估淋巴系统状况。MRL作为一种非侵入性方法，能够提供高分辨率的三维图像，有助于识别个体淋巴管和皮肤回流区域。此外，CT扫描也被用于评估接受淋巴结切除术的患者，能够提供关于皮下脂肪厚度和结构的客观数据，对于早期筛查和治疗规划具有重要价值。超声波检查则是一种床边常用的非侵入性技术，能够评估皮肤厚度、回声性和组织硬度，但在诊断性能上通常不如其他影像学方法。

主观诊断方法则基于患者的自我报告和临床评估，如症状问卷和体格检查。这些方法具有操作简便、成本低廉和补充性等特点，特别适用于需要长期康复管理的患者。主观评估工具如淋巴水肿症状强度和不适度调查问卷（LSIDS-A）和淋巴水肿症状强度和不适度调查问卷（LSIDS-L）已被广泛用于评估上肢和下肢淋巴水肿的症状和严重程度。此外，主观方法在评估患者的症状变化和生活质量方面也具有重要价值。然而，由于淋巴水肿的复杂性和个体差异，仅依靠客观方法可能无法全面评估病情，因此主观方法在诊断过程中仍然不可或缺。

在临床研究和标准治疗方面，淋巴水肿的治疗目标是缓解症状、减少肿胀并改善患者的生活质量。目前常见的非手术治疗方法包括手动淋巴引流（MLD）、完全脱水治疗（CDT）、压缩疗法、运动和体重管理。尽管这些方法在一定程度上有效，但患者的依从性往往会随着时间推移而下降。对于手术无效的晚期淋巴水肿或脂肪沉积，可能需要考虑其他治疗手段，如吸脂术和外科干预。近年来，免疫调节和抗纤维化药物在动物模型中显示出一定的治疗潜力，如他克莫司、抗IL-4/IL-13抗体和白三烯B4拮抗剂。此外，细胞疗法，如间充质干细胞（MSCs）的使用，也显示出在促进淋巴管生成和改善淋巴功能方面的潜力。在某些情况下，结合多种治疗方法可能是更有效的策略，例如将淋巴管静脉吻合术（LVA）与物理治疗相结合，以减少肿胀、预防感染并提高患者的生活质量。

淋巴水肿的预防在该疾病管理中同样重要。由于淋巴水肿难以治愈，且可能引发多种并发症，因此早期识别和干预对于降低其发病率和改善预后具有重要意义。预防措施包括定期自我管理（如淋巴引流按摩、保持健康生活方式和避免受伤或感染），以及在手术或放疗前后的干预措施，以减少淋巴组织损伤或继发感染的风险。此外，新技术的应用也为淋巴水肿的预防提供了新的可能性，如近红外荧光淋巴造影（NIRF-LI）和生物阻抗光谱（BIS）技术，能够检测早期淋巴功能障碍，从而实现早期干预。研究表明，BIS触发的干预措施在减少慢性淋巴水肿的发生率方面优于传统的胶带测量方法。同时，针对高风险人群的预防策略，如腋窝淋巴管静脉吻合术（LVB）和淋巴管静脉吻合术（LVA），也显示出一定的潜力。这些方法通过重建淋巴引流通道，有助于降低淋巴水肿的发生率，特别是在乳腺癌患者中。然而，这些方法的长期效果仍需进一步研究，以确保其在临床实践中的适用性。

综上所述，淋巴水肿是一种复杂的慢性疾病，其发病机制涉及遗传易感性、淋巴系统损伤、慢性炎症和组织重塑等多个方面。随着对发病机制的深入研究和新技术的发展，淋巴水肿的诊断和治疗策略正在不断进步。然而，由于其复杂性和多因素影响，目前仍需进一步探索，以实现更精准的干预手段，提高治疗效果，并减轻全球范围内这一疾病对患者生活质量的严重影响。未来的研究方向应包括对原发性淋巴水肿的全面基因组分析、优化影像学生物标志物以实现更早的疾病检测，以及开发针对免疫调节和抗纤维化的靶向药物。通过基础、转化和临床研究的紧密结合，有望打破淋巴水肿的病理循环，实现个性化治疗，并降低其全球负担。