综述：卵巢癌微环境中的巨噬细胞和中性粒细胞

《Frontiers in Immunology》：Macrophages and neutrophils in ovarian cancer microenvironment

卵巢癌（OC）中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和肿瘤相关中性粒细胞（TANs）的动态作用及其对化疗耐药、转移的影响，以及靶向治疗策略如CAR-Ms和NET抑制的潜力。

　　卵巢癌（Ovarian Cancer, OC）作为一种高度侵袭性的妇科恶性肿瘤，其治疗挑战依然严峻。尽管近年来靶向治疗的引入在一定程度上提高了治疗效果，但整体的五年生存率仍低于45%，且免疫治疗如免疫检查点抑制剂（ICIs）在OC中的疗效有限，仅约10%-15%的患者能够获得明显反应。这种治疗效果的不理想，部分归因于OC所处的“免疫冷”肿瘤微环境（TME），这种环境抑制了效应T细胞的激活与浸润，从而限制了免疫治疗的潜力。因此，深入研究OC的免疫生态及其内在免疫细胞的动态变化，成为寻找新的治疗策略的关键。

OC具有显著的异质性，其亚型多样且在分子、病理和预后方面存在差异。OC主要起源于卵巢组织，包括上皮性、间质性、性索间质瘤和生殖细胞瘤。其中，上皮性肿瘤占所有OC的95%以上，而高分化浆液性癌（HGSC）占上皮性肿瘤的约80%。HGSC通常在FIGO分期III和IV阶段被诊断，预后较差，而低分化浆液性癌（LGSC）及其他类型如子宫内膜样、黏液性、透明细胞等则表现出相对较好的生存率。OC的这种异质性不仅影响其生物学行为，也决定了不同亚型对治疗的反应差异。因此，全面了解OC的免疫特征和免疫细胞的参与机制，有助于制定更加精准的治疗方案。

OC的免疫微环境由多种细胞类型构成，包括肿瘤细胞、免疫细胞（如淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）、内皮细胞、成纤维细胞以及细胞外基质（ECM）成分。其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和肿瘤相关中性粒细胞（TANs）是TME中最丰富的两种先天免疫细胞，它们的功能多样性以及对肿瘤行为的调控作用使其成为研究的热点。TAMs和TANs不仅在肿瘤的生长、转移和化疗耐药性中发挥重要作用，还通过多种机制塑造TME的免疫状态，影响患者对治疗的反应。因此，探索TAMs和TANs在OC中的作用机制，对于改善治疗效果具有重要意义。

TAMs在OC的进展中扮演着关键角色。它们在TME中表现出显著的功能可塑性，能够根据环境信号在抗肿瘤（M1）和促肿瘤（M2）表型之间转换。M2-like TAMs通常占主导地位，它们通过促进免疫抑制、血管生成、转移和治疗抵抗来推动肿瘤进展。此外，TAMs还通过影响细胞外基质（ECM）的重塑和代谢重编程，为肿瘤提供生长支持。在OC中，TAMs的M2表型比例超过50%，这进一步强调了其在肿瘤进展中的重要性。值得注意的是，TAMs的功能多样性使得传统的二元分类（M1/M2）逐渐被更复杂的谱系所取代，包括M2a、M2b、M2c和M2d等子类型，它们在不同肿瘤类型、阶段和组织环境中的功能可能各不相同。

TAMs在OC中的作用机制包括免疫调节、代谢重编程和促进肿瘤生长等。例如，TAMs通过分泌免疫抑制性细胞因子如IL-10和TGF-β，抑制效应T细胞和自然杀伤（NK）细胞的活性，从而阻碍抗肿瘤免疫反应。同时，TAMs通过激活STAT3和NF-κB等信号通路，促进肿瘤细胞的侵袭性和转移能力。此外，TAMs的代谢重编程，如脂肪酸氧化（FAO）和ornithine生成，为肿瘤细胞提供了生长所需的能量支持，同时进一步强化了免疫抑制性微环境。这些机制共同作用，导致OC患者对传统治疗手段如化疗的耐药性增加，且预后不佳。

TANs在OC中的作用同样复杂。它们通过N1/N2极化，对肿瘤的进展产生深远影响。N1 TANs通常具有抗肿瘤功能，能够通过分泌促炎性细胞因子和趋化因子，增强T细胞的活性并抑制肿瘤生长。然而，在OC中，TANs往往表现出N2-like表型，这种表型与肿瘤的侵袭性和转移密切相关。N2-like TANs通过上调ARG1和MAPK信号通路，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。此外，TANs还参与了NETosis（中性粒细胞胞外诱捕网形成）过程，这一过程通过释放富含DNA和蛋白酶的网状结构，促进了肿瘤细胞的存活、转移和免疫逃逸。NETs不仅通过物理捕获肿瘤细胞，还通过诱导炎症反应和促进血管通透性，为肿瘤的转移提供了有利条件。

在OC的治疗中，TAMs和TANs的相互作用同样值得关注。TANs通过释放CCL2、CCL3和CCL4等趋化因子，招募巨噬细胞和其他髓系细胞进入TME，从而形成复杂的免疫网络。这种相互作用在肿瘤的进展和转移过程中发挥关键作用。例如，TANs通过促进M2-like TAMs的形成，间接增强了肿瘤的免疫逃逸能力。同时，TAMs和TANs的协同作用也体现在对化疗药物的抵抗机制上。研究发现，TAMs和TANs可以通过多种方式影响化疗药物的疗效，如通过分泌PD-L1和IL-6等分子，增强肿瘤细胞的生存能力并降低药物的杀伤效果。此外，TANs通过NETosis形成，进一步促进了肿瘤细胞的存活和转移。

针对TAMs和TANs的治疗策略正在成为OC研究的新方向。例如，抑制TAMs的招募、清除TAMs或改变其极化状态，可能成为改善OC预后的有效手段。目前，一些靶向TAMs的药物和疗法已经进入临床前研究和早期临床试验阶段，如通过抑制CSF1R信号通路来减少TAMs的浸润，或者利用CAR-T细胞靶向特定的TAMs亚群，如FRβ+ TAMs，以重塑TME并增强抗肿瘤免疫。此外，针对TANs的策略，如抑制NETosis或调节TANs的极化状态，也展现出潜在的治疗价值。例如，通过使用DNase I来分解NETs，可能有助于恢复化疗药物的疗效；而抑制PAD4的表达则能够减少NETs的形成，从而降低转移风险。

OC的免疫微环境高度复杂，且具有动态变化的特性。这种动态性使得针对TAMs和TANs的治疗策略面临诸多挑战，如细胞的可塑性和异质性。然而，随着对TAMs和TANs功能的深入研究，以及新型免疫治疗技术的发展，如CAR-巨噬细胞和靶向NETs的药物，未来有望在OC治疗中取得突破。此外，对TME中不同免疫细胞类型的综合研究，将有助于识别更精确的生物标志物，并为个体化治疗提供依据。

综上所述，OC的治疗困境源于其复杂的免疫微环境，而TAMs和TANs作为关键的先天免疫细胞，在这一环境中发挥着多重作用。它们不仅通过促进免疫抑制、血管生成和转移，还通过代谢重编程和信号通路的调控，影响肿瘤的治疗反应。因此，未来的研究应更加关注TAMs和TANs的动态交互及其在OC进展中的具体机制，同时探索针对这些细胞的创新治疗策略，以期改善OC患者的生存率和生活质量。