综述：碳青霉烯类耐药的高毒力肺炎克雷伯菌与经典型碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的死亡风险：一项系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Public Health》：Mortality risk of carbapenem-resistant hypervirulent Klebsiella pneumoniae vs. classical CR-KP: a systematic review and meta-analysis

CR-hvKP与CR-cKP感染患者死亡率及影响因素的系统综述与meta分析显示，总体OR为2.05（95%CI:0.89-4.75），提示CR-hvKP可能增加死亡率但未达显著水平。亚组分析表明，采用字符串试验的表型定义显著提高OR至4.16，而基因检测的表型定义OR仅1.05。血流感染患者及ICU住院患者的CR-hvKP死亡率显著升高（OR分别为4.05和3.29）。研究揭示定义方法、感染类型及临床场景是异质性主要来源，需标准化诊断标准及多中心研究。

　　近年来，随着抗生素的广泛使用，多重耐药细菌的出现已成为全球公共卫生领域的重要挑战。其中，产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌（CR-KP）和高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）尤为引人关注。CR-KP因其对多种抗生素的耐药性而使治疗变得困难，而hvKP则因其较强的致病能力而成为严重感染的重要病原体。然而，最近出现了一种新的细菌类型——同时具备耐药性和高毒力的CR-hvKP，这种双重威胁的病原体可能在临床表现和预后上带来更大的风险。CR-hvKP的出现不仅挑战了传统上认为耐药性和高毒力之间存在互斥关系的观点，还可能显著增加患者的死亡率，进而对公共卫生构成更大威胁。

CR-hvKP的出现源于细菌基因水平转移的加速，尤其是在广泛使用碳青霉烯类抗生素的背景下。这种基因转移可以发生在多种方式中，例如高毒力菌株获得碳青霉烯酶基因，或者耐药菌株获得高毒力相关基因。这种双重特性使得CR-hvKP在临床治疗中更具挑战性，因为它不仅对现有抗生素表现出抗性，还可能通过其强毒力特性导致更严重的感染进展。因此，识别和研究这类病原体的临床特征和预后意义显得尤为重要。

当前，关于CR-hvKP感染的临床结局研究仍存在一定的局限性。一方面，不同研究在高毒力的定义上存在差异，有些研究基于基因检测，而有些则采用表型检测，如“弦测试”（string test）来评估细菌的高黏液性。另一方面，研究中对感染类型、患者来源以及死亡率终点的定义也不尽相同，导致结果的可比性受到限制。因此，系统地比较CR-hvKP和经典CR-KP（CR-cKP）感染的死亡率，并探索不同定义方法、感染类型、临床环境等因素对结果的影响，成为当前研究的迫切需求。

为了填补这一研究空白，本研究通过系统综述和荟萃分析的方法，整合了来自不同地区的相关文献，评估了CR-hvKP与CR-cKP感染的死亡率差异。研究共纳入了10项研究，涉及770名患者，其中CR-hvKP感染患者224例，CR-cKP感染患者546例，总计315例死亡。通过对这些研究的综合分析，研究发现CR-hvKP感染的总体死亡率与CR-cKP相比呈现非显著性的上升趋势，其合并的比值比（OR）为2.05（95% CI: 0.89–4.75）。然而，这一结果的临床意义仍然受到研究异质性的影响，特别是在不同定义方法和感染类型之间的差异。

进一步的亚组分析显示，采用表型定义（如弦测试）的CR-hvKP感染与死亡率显著相关，其OR为4.16（95% CI: 1.16–14.92），而基于基因检测的定义方法则未显示出明显的死亡率差异，OR为1.05（95% CI: 0.35–3.16）。这一发现表明，不同的高毒力定义方法可能会影响对CR-hvKP致病性的评估。弦测试作为一种表型方法，能够更直接地反映细菌在体内的致病能力，而基因检测可能无法准确预测其实际表达和功能活性。因此，采用更可靠的定义标准对于未来的研究和临床实践至关重要。

此外，亚组分析还发现，CR-hvKP感染在某些特定感染类型（如血液感染）和临床环境（如ICU）中表现出更高的死亡率。例如，在血液感染相关的研究中，CR-hvKP的OR为4.05（95% CI: 1.08–15.14），而其他感染类型（如呼吸道、泌尿道或皮肤软组织感染）则未显示出显著差异。这一结果提示，感染部位可能在CR-hvKP的致病机制中扮演重要角色，特别是在血液感染的情况下，其高毒力特性可能更容易导致严重后果。同样，ICU患者的死亡率OR为3.29，显著高于其他临床科室，这可能与ICU患者本身病情较重、基础疾病较多或接受的治疗更为复杂有关。

尽管研究结果显示CR-hvKP感染与死亡率之间的非显著性关联，但研究的异质性仍然较高。这可能源于多个因素，包括研究人群的多样性、感染类型的分布、定义方法的不统一以及临床环境的差异。为了提高研究的可靠性和可推广性，未来的研究需要在定义标准、数据收集和分析方法上更加统一。同时，由于目前大多数研究均来自亚洲地区，尤其是中国，而其他大洲的数据相对较少，因此在解释研究结果时需谨慎，避免过度推广至其他地区。

此外，研究中还存在一些重要的局限性。首先，大多数纳入的研究缺乏个体层面的详细数据，如患者的年龄、基础疾病、免疫状态以及治疗方案等。这些因素可能对死亡率的评估产生重要影响，但因未在研究中得到充分报告，因此无法进行系统调整。其次，治疗方案和源控制措施的差异可能影响患者的预后，但这些信息在现有研究中并未被充分描述或比较。因此，未来的研究应更加注重这些变量的纳入，以更全面地评估CR-hvKP感染的临床影响。

最后，本研究的结果强调了对CR-hvKP进行分子监测和早期识别的重要性。由于CR-hvKP的双重特性使其成为临床管理中的一个重大挑战，因此需要采取更精准的诊断手段和更有效的感染控制措施。同时，标准化的定义和诊断流程将有助于提高研究的可比性和临床实践的可靠性。此外，随着新型抗生素的出现，如头孢他啶-阿维巴坦（ceftazidime–avibactam）和美罗培南-沃博巴坦（meropenem-vaborbactam），未来的研究还应关注这些药物对CR-hvKP感染患者预后的影响。

综上所述，虽然当前的研究未能提供CR-hvKP感染与死亡率之间存在显著关联的明确证据，但其结果仍然揭示了CR-hvKP在某些临床情境下可能具有更高的致病风险。因此，为了更好地理解和应对这一新型病原体的临床挑战，未来的研究需要在定义标准、数据收集和分析方法上进行更严格的规范，同时开展更多国际性的多中心研究，以全面评估CR-hvKP的临床影响。此外，进一步的研究还应关注其他临床结局指标，如ICU入住率、器官功能障碍的发生率、住院时间的延长以及感染复发率等，以更全面地了解CR-hvKP对患者健康的综合影响。