血管紧张素II受体阻滞剂的反向激动剂活性对于预防马凡综合征患者的主动脉进行性扩张至关重要

《Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology》：Inverse Agonist Activity of Angiotensin II Receptor Blocker Is Crucial for Prevention of Progressive Aortic Dilatation in Marfan Syndrome

Marfan综合征由FBN1基因突变引发，主动脉瘤是其致命并发症。研究显示，ARB类药物如losartan可通过抑制AT1受体发挥预防作用。本文通过比较candesartan cilexetil（含inverse agonism活性）与candesartan-7H（缺乏该活性）在小鼠模型中的效果，发现前者有效抑制主动脉扩张、纤维化及MMP激活，而后者无效。机制研究表明，inverse agonism可阻断机械应力诱导的AT1受体激活及TGF-β信号通路，从而减缓主动脉瘤进展。该发现为Marfan综合征的靶向治疗提供了新方向。

　　

摘要

背景：

马凡综合征是一种由FBN1基因突变引起的遗传性疾病，可能导致胸主动脉瘤和主动脉夹层。选择性AT₁（血管紧张素II型1）受体阻断是预防马凡综合征相关主动脉病变的一种方法，最近的临床研究表明，ARB（AT₁受体阻断剂）洛沙坦对主动脉瘤生长的抑制效果与β-阻滞剂相当。目前有几种ARB可供临床使用，它们在药理特性上存在差异。特别是，ARB的逆向激动作用对心血管保护具有潜在益处，但其对马凡综合征主动脉病变的影响仍不明确。

方法：

坎地沙坦-7H是一种缺乏逆向激动活性所需羧基的坎地沙坦衍生物，作为AT₁受体的中性拮抗剂起作用。将坎地沙坦酯（1 mg/kg/天）、坎地沙坦-7H（1或20 mg/kg/天）或溶剂给予Fbn1^C1041G/+小鼠，通过超声心动图、组织染色和原位MMP（基质金属蛋白酶）检测分析主动脉扩张情况。利用Western blot和免疫组化方法研究TGF-β（转化生长因子β）信号通路和机械敏感信号通路的激活情况。

结果：

坎地沙坦酯（1 mg/kg/天）和坎地沙坦-7H（20 mg/kg/天）均能同等程度地降低Fbn1^C1041G/+小鼠的血压。坎地沙坦酯（1 mg/kg/天）显著抑制了Fbn1^C1041G/+小鼠主动脉的进行性扩张、主动脉壁增厚、弹性纤维退化、胶原沉积以及TGF-β信号通路的激活，而即使剂量达到20 mg/kg/天，坎地沙坦-7H也未能达到同样的效果。此外，只有坎地沙坦酯（而非坎地沙坦-7H）能够抑制Fbn1^C1041G/+小鼠升主动脉中涉及焦点黏附激酶、p38丝裂原活化蛋白激酶和早期生长反应-1的机械敏感信号通路的激活。

结论：

我们的研究结果支持ARB的逆向激动作用在预防马凡综合征小鼠因机械应力引起的AT₁受体激活和主动脉瘤进展中的关键作用。