内源性生物钟系统会减弱未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停患者的夜间血管内皮功能

《Stroke: Vascular and Interventional Neurology》：Endogenous Circadian System Attenuates Nighttime Vascular Endothelial Function in People With Untreated Obstructive Sleep Apnea

夜间血管内皮功能受昼夜节律影响，可能增加阻塞性睡眠呼吸暂停患者心血管事件风险。

　　这项研究聚焦于阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者夜间心血管事件增加的现象，并探讨了内源性昼夜节律系统是否在其中起到了关键作用。研究团队通过一项精心设计的5天实验室昼夜节律协议，将昼夜节律系统的影响与日常行为（如运动、饮食和睡眠）的影响区分开来。他们发现，OSA患者在生物夜晚期间，血管内皮功能显著下降，这可能增加了夜间心血管事件的风险。研究结果表明，昼夜节律系统对血管内皮功能的影响独立于外部行为因素，从而揭示了OSA患者夜间心血管易损性的潜在机制。

在方法上，研究选取了12名患有未治疗中重度OSA的成年人（8名男性和4名女性，平均年龄51±7岁），并确保他们的昼夜节律系统在实验前处于稳定状态。参与者被要求在黑暗环境中保持每天8小时的自选睡眠时间，持续一周。随后，他们进入一项“强制解同步”实验，其目的是让他们的睡眠-觉醒周期与内源性昼夜节律周期脱节，从而观察昼夜节律系统对血管内皮功能的独立影响。实验中，参与者每天经历10次交替的睡眠和清醒周期，每次持续2小时40分钟，总时长为5小时20分钟。在此期间，研究人员测量了每段清醒时间的上臂血流介导的扩张（FMD），这是一种非侵入性检测血管内皮功能的指标。

研究团队使用了多种技术手段来确保数据的准确性。例如，他们通过多导睡眠图（PSG）记录了参与者在睡眠期间的心脏、呼吸和脑电活动，从而评估睡眠质量和呼吸暂停事件的频率。同时，他们采集了唾液样本，利用放射免疫分析法（RIA）测量了褪黑激素水平，并以“暗光褪黑激素起始时间”（DLMO）作为昼夜节律的参考点。DLMO的确定是通过计算24小时周期内唾液褪黑激素浓度超过3 pg/mL的时间点。通过这种方式，研究人员能够将所有测量数据与个体的昼夜节律相匹配，从而更精确地分析昼夜节律对血管内皮功能的影响。

在实验过程中，研究人员发现FMD存在显著的昼夜节律变化（P=0.019），并且FMD归一化到剪切速率后的变化也具有统计学意义（P=0.037）。这些指标在生物夜晚期间达到最低点，即大约凌晨3点左右。FMD的峰值与谷值之间的差异为2.5个百分点，相当于82%的变化幅度。这一发现表明，昼夜节律系统在生物夜晚期间对血管内皮功能的抑制作用非常显著。相比之下，基线直径（即未受到血流刺激时的血管直径）并未显示出显著的昼夜节律变化（P=0.39），这说明昼夜节律对血管内皮功能的影响主要体现在动态反应上，而非静态结构。

此外，研究还发现，OSA患者的呼吸暂停-低通气指数（AHI）在昼夜周期中没有表现出显著的节律性（P=0.11）。同时，FMD与AHI之间也没有显著相关性（r=0.15，P>0.1）。这表明，昼夜节律对血管内皮功能的影响并非直接由呼吸暂停事件的频率所驱动，而是由内源性节律系统独立调节的。因此，研究团队推测，夜间血管内皮功能的下降可能与昼夜节律的调控有关，而不是由呼吸暂停引起的直接生理变化。

在讨论部分，研究团队进一步分析了昼夜节律对血管内皮功能的影响机制。他们指出，FMD是评估一氧化氮生物利用度的重要指标，而一氧化氮在调节血管张力和维持心血管健康方面具有重要作用。研究发现，昼夜节律系统在生物夜晚期间对一氧化氮的生物利用度产生了显著的抑制作用，这种抑制可能无法有效补偿由呼吸暂停引起的交感神经活动增强。因此，夜间血管内皮功能的下降可能使OSA患者更容易发生心血管事件，如心肌梗死和心律失常。

值得注意的是，这项研究的发现与健康人群中的昼夜节律对血管内皮功能的影响有所不同。在健康人群中，血管内皮功能通常在生物夜晚前较低，随后逐渐恢复，并在早晨达到较高水平。这种昼夜节律的变化被认为是身体对日常行为和环境变化的适应性反应。然而，在OSA患者中，这种适应性反应似乎被削弱或改变，导致夜间血管内皮功能的持续下降，从而增加了心血管风险。这一现象可能与OSA患者体内昼夜节律系统的紊乱有关，例如，研究发现OSA患者的昼夜节律周期（24.1±0.3小时）与健康人群的周期（通常为23.96小时）相比略长，这可能影响了血管内皮功能的节律性。

研究团队还提到，尽管发现FMD存在显著的昼夜节律变化，但效应大小（Cohen’s f2）仅为小到中等，这表明昼夜节律对血管内皮功能的影响可能不如其他因素（如呼吸暂停事件）那么强烈。然而，这种影响在临床意义上仍然重要，因为其变化幅度超过了连续使用无创通气治疗三个月所带来的改善。因此，即使效应大小较小，昼夜节律对血管内皮功能的抑制作用仍然可能对OSA患者的心血管健康产生实质性影响。

研究的局限性也值得指出。首先，研究团队并未预先计算样本量以确保对FMD节律性的检测具有足够的统计效力。其次，由于效应大小较小，研究结果可能在更广泛的样本中需要进一步验证。此外，研究并未对昼夜节律周期内的不同时间段进行多重检验，这可能会影响结果的解释。尽管如此，研究团队采用了一种严格的方法来确保数据的可靠性，包括多次测量、盲法分析以及使用自动化软件进行边缘检测。

这项研究的临床意义在于，它为昼夜节律在OSA患者心血管风险中的作用提供了新的视角。未来的研究可以进一步探讨昼夜节律对心血管事件发生时间的影响，并评估针对这一机制的干预措施是否能够降低OSA患者夜间心血管事件的风险。例如，研究团队提到，他汀类药物的降胆固醇效果在夜间最为显著，因此，调整药物服用时间可能有助于优化治疗效果。此外，昼夜节律调控的血管内皮功能变化可能提示我们需要重新考虑OSA患者的治疗策略，例如，是否可以通过调整作息时间或改善睡眠质量来缓解夜间血管内皮功能的下降。

总的来说，这项研究揭示了昼夜节律系统在OSA患者心血管健康中的潜在作用。通过将昼夜节律的影响与行为因素分离开来，研究团队发现OSA患者在生物夜晚期间血管内皮功能显著下降，这可能与一氧化氮的生物利用度降低有关。这一发现不仅有助于理解OSA患者夜间心血管事件的机制，还可能为未来的治疗和预防策略提供新的思路。未来的研究需要进一步验证这些发现，并探索如何通过干预昼夜节律来改善OSA患者的心血管健康状况。