开发并验证了一种快速、灵敏的UPLC-MS/MS方法，用于测定人体血浆（HLMs）中的恩沙替尼浓度；同时研究了与代谢不稳定性相关的结构警示信号以及基于计算机模拟（in silico）的毒性评估结果

《Analyst》：Development and validation of a quick and sensitive UPLC-MS/MS method for measuring ensartinib in HLMs: investigation of structural alerts associated with metabolic lability and in silico toxicity

高效液相色谱-串联质谱法用于检测人肝微粒体中Ensartinib，验证符合FDA标准，并利用StarDrop软件预测其毒性和代谢性。研究显示EST代谢半衰期19.29分钟，清除率42.03 mL·min?1·kg?1，结构优化可提升安全性及代谢稳定性。

　　

恩沙替尼（Ensartinib, EST）是一种新型口服酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于初治的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该药物对Met原癌基因（MET）、病毒癌基因同源物1（ROS1）、受体酪氨酸激酶（AXL）、Abelson鼠白血病（ABL）和v-Ros UR2肉瘤具有抑制作用，并被认为比现有的ALK抑制剂更安全。当前的研究开发了一种快速、绿色且灵敏的UPLC-MS/MS方法，用于检测人肝微粒体（HLMs）中的恩沙替尼。该方法用于测定恩沙替尼的体外代谢稳定性。UPLC-MS/MS方法的验证结果符合美国食品药品监督管理局（US-FDA）对生物分析方法验证的标准。StarDrop软件包（包含DEREK毒性和WhichP450模块）被用来识别与恩沙替尼化学结构相关的潜在毒性风险，并评估其计算机模拟（in silico）代谢稳定性。恩沙替尼与内标Encorafenib（ECB）在反相固定相（Eclipse Plus C18）柱上使用等度流动相系统进行了分离。恩沙替尼的校准曲线在1至3000 ng/mL^-1的浓度范围内表现出线性。研究确定了UPLC-MS/MS方法在日内和日间测定的准确性和精度，分别为-5.22%至9.67%和-5.22%至10.67%。恩沙替尼的体外半衰期（t1/2）为19.29分钟，其内在清除率（Clint）为42.03 mL/min·kg^-1。计算机模拟数据显示，在药物设计过程中对二氯苯基部分或哌嗪环进行微小结构修饰可能提高其安全性和代谢稳定性。评估恩沙替尼的代谢稳定性及其计算机模拟的药代动力学（ADME）特性对于推进旨在改善代谢稳定性的创新治疗研究至关重要。