基于生理学的药代动力学模型结合临床哺乳研究，用于确定多拉维林在人乳中的浓度

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Physiologically based pharmacokinetic model combined with a clinical lactation study to determine doravirine concentrations in human breastmilk

使用PBPK模型结合临床研究评估多拉维林在母乳中的浓度及婴儿暴露风险，结果显示母乳与血浆比例为0.26，每日婴儿剂量0.18mg及相对剂量1.9%，婴儿毒性风险低。

　　这项研究聚焦于一种名为多拉维林（Doravirine）的抗逆转录病毒药物（ARV）在母乳中的浓度及其对婴儿的潜在暴露风险。多拉维林是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，于2018年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于成人。然而，对于该药物在母乳中的转移情况，目前尚无人类相关数据。由于孕妇和哺乳期女性无法中断抗逆转录病毒治疗，因此了解药物在母乳中的浓度和婴儿暴露程度对评估药物安全性至关重要。这项研究通过结合体外模拟（PBPK模型）和临床实验数据，为多拉维林在哺乳期的使用提供了重要的参考信息。

在研究设计中，研究人员使用了Simcyp v22这一基于生理的药代动力学（PBPK）模拟软件，并结合其哺乳期模块进行分析。PBPK模型利用了药物的理化性质、体外药代动力学参数以及目标人群的生理和解剖学特征，从而预测药物在母乳和母体血液中的浓度变化。为了确保模型的准确性，研究人员将模型预测结果与临床实验数据进行了比较。模型预测的参数包括AUC（血药浓度-时间曲线下面积）、Cmax（最大血药浓度）和半衰期（T?），这些参数在母乳和母体血液中的预测与实际观测值的比值被设定在0.7到1.43之间，以判断模型的可靠性。研究还通过实际的临床实验，收集了哺乳期健康女性在服用100毫克多拉维林后的母乳和血液样本，以获得更直接的数据支持。

研究结果表明，模型预测的母乳与母体血液浓度比值为0.39，而实际观测值为0.26。这一比值意味着多拉维林在母乳中的浓度远低于母体血液中的浓度，因此对婴儿的暴露程度较低。进一步计算得出，假设婴儿每日摄入150毫升母乳，其每日婴儿剂量（DID）为0.18毫克，相对婴儿剂量（RID）为1.9%。这些数值均低于目前认为具有潜在风险的阈值（RID <5–10%）。虽然尚未明确建立多拉维林的浓度-毒性关系，但研究人员认为，基于这些低剂量和低暴露水平，婴儿通过母乳摄入多拉维林的风险极低，不会对健康造成危害。

研究中提到，目前关于抗逆转录病毒药物在母乳中的转移数据十分有限，且这类研究往往面临伦理挑战，导致难以及时获得相关信息。多拉维林作为一款已被批准用于成人的重要药物，其在哺乳期的安全性评估显得尤为关键。特别是在低收入和中等收入国家，哺乳是常见且推荐的喂养方式，因此了解其对婴儿的影响对于指导临床实践具有重要意义。此外，多拉维林在哺乳期的应用也逐渐增加，因为其在避免体重增加和神经精神副作用方面具有优势，相较于常用的整合酶抑制剂更为安全。因此，建立可靠的数据支持对于优化治疗方案和保障母婴健康至关重要。

在临床实验部分，研究人员招募了8名健康哺乳期女性，她们在服药后停止哺乳4天，以避免药物对婴儿的潜在影响。实验过程中，采集了母体血液和母乳样本，并在不同时间点进行了检测。通过液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）方法，研究人员对样本中的多拉维林浓度进行了精确测量，并使用Phoenix Winnonlin?软件进行非房室分析，以计算药代动力学参数。实验结果显示，母乳中的多拉维林浓度确实低于血液中的浓度，且婴儿的每日剂量和相对剂量均处于较低水平。此外，模拟结果表明，即使在连续服用多拉维林的情况下，婴儿的暴露水平也不会显著增加，这为该药物在哺乳期的使用提供了有力支持。

研究还指出，PBPK模型在预测药物在母乳中的浓度时表现出良好的性能，但其仍有改进空间。例如，当前模型尚未考虑妊娠期间的药代动力学变化，这可能会影响药物在母乳中的浓度。一些研究已经表明，妊娠期间CYP3A4酶的诱导可能导致多拉维林浓度在孕晚期下降，进而影响其在母乳中的转移情况。因此，未来的研究可以进一步完善模型，以考虑这些因素，从而提高预测的准确性。此外，研究还提到，当前的临床实验仅涉及健康哺乳期女性，而实际应用中可能涉及HIV阳性母亲。因此，未来的研究还需要验证这些模型是否适用于HIV阳性女性群体，以确保其在不同人群中的适用性。

尽管研究结果支持多拉维林在哺乳期的安全性，但研究也指出了某些局限性。首先，由于软件Simcyp的限制，当前的PBPK模型无法模拟哺乳期超过12个月后的药物浓度变化。因此，如果某些参与者在哺乳期超过12个月，可能会引入一定的偏差。然而，研究人员认为，母乳成分在哺乳初期发生显著变化，例如从初乳过渡到成熟乳，而这些变化已经被动态模型所考虑。因此，尽管存在一些限制，模型仍然能够较为准确地预测药物在哺乳期的暴露情况。

此外，临床实验的设计为单剂量，这可能导致在达到稳态后药物浓度的低估。然而，由于实验中观察到的母乳浓度较低，且参与者的药代动力学参数与以往研究结果相似，因此在稳态情况下，多拉维林的浓度可能不会显著增加。这一发现得到了FDA的认可，其在指导哺乳期药物使用时建议避免不必要的药物暴露。同时，研究还指出，未来的研究应结合临床终点数据，以进一步评估药物对婴儿的实际影响，而不仅仅是药代动力学参数。

总体而言，这项研究为多拉维林在哺乳期的使用提供了关键的科学依据。通过结合体外模型和临床数据，研究人员成功预测了多拉维林在母乳中的浓度，并评估了其对婴儿的潜在暴露风险。研究结果表明，婴儿通过母乳摄入多拉维林的剂量较低，且不会导致明显的毒性反应。这为临床医生和患者提供了重要的决策支持，使得在使用多拉维林的情况下，哺乳仍可被视为一种安全的选择。同时，研究也强调了在药物研发和临床应用中，建立哺乳期药代动力学数据的重要性，这有助于更全面地评估药物的安全性和有效性，特别是在需要长期治疗的慢性疾病管理中。未来，随着更多相关数据的积累和模型的不断优化，哺乳期药物安全性评估将更加精准，从而更好地指导临床实践。