建立一种对超声响应的微流控芯片血脑屏障-胶质母细胞瘤模型，用于研究声动力疗法促进的纳米药物输送机制

《Lab on a Chip》：Establishment of an ultrasound-responsive microfluidic chip BBB-glioblastoma model for studying sonodynamic therapy-enhanced nanodrug delivery

胶质母细胞瘤（GB）血脑屏障（BBB）限制药物递送，本研究开发器官芯片模型整合BBB和GB细胞，验证超声波可控开闭BBB机制，展示靶向纳米药物递送与协同超声治疗增效作用，为SDT机制研究和新疗法开发提供工具。

　　

胶质母细胞瘤（GB）是最常见的原发性恶性脑肿瘤，由于其血脑屏障（BBB）的限制，治疗难度较大，这阻碍了有效药物的输送。声动力疗法（SDT）提供了一种有前景的非侵入性替代方案，它利用超声波穿透深层组织，暂时打开血脑屏障并激活声敏剂，以实现局部胶质母细胞瘤的破坏。然而，由于缺乏能够定量阐明超声控制的血脑屏障动态、药物输送动力学和SDT疗效之间关系的综合平台，人们对SDT的机制理解和优化受到了限制。为了解决这一问题，我们开发了一种生理相关的血脑屏障-胶质母细胞瘤器官芯片模型，该模型将人脑微血管内皮细胞（HCMECs）、原代星形胶质细胞（ACs）和U87-MG细胞整合在一个嵌入Matrigel的微流控芯片中。该模型再现了血脑屏障的关键特征，这一点通过持续的ZO-1紧密连接表达和大小选择性通透性（FITC-右旋糖酐检测）得到了验证。重要的是，经过超声处理的血脑屏障仍保持选择性通透性，有利于像我们设计的肿瘤靶向纳米胶束SFN@RB@SPM这样的纳米载体的传递，同时有效排除了游离的小分子（如罗丝红）和其他类型的纳米颗粒（如Exo-RB），从而模拟了生物血脑屏障的区分功能。低强度超声波（1 MHz，1 W cm^-2，30秒）可诱导血脑屏障的短暂、可逆开放，并在24小时内实现完全的功能和结构恢复。利用这种可控的开放状态，我们自组装的肿瘤靶向纳米胶束（SFN@RB@SPM）表现出显著增强的血脑屏障通透性。实时监测显示，U87-MG细胞能够高效、选择性地吸收SFN@RB@SPM。顺序应用超声波——首先打开血脑屏障以传递纳米胶束，然后激活SDT——协同增强了细胞内活性氧（ROS）的生成，并导致U87-MG细胞几乎完全死亡。这些效果仅通过单独使用超声波或纳米胶束是无法实现的。这种综合的血脑屏障-胶质母细胞瘤器官芯片平台能够同时量化超声调节的血脑屏障通透性、多细胞相互作用、肿瘤靶向纳米药物的输送动力学以及SDT的治疗效果。因此，它为阐明SDT机制和加速新型胶质瘤疗法的开发提供了一个强大的体外工具。