通过热生成二氧化碳自由基阴离子实现还原性自由基链引发的通用策略

本刊推荐一项合成化学重要进展：为解决光/电化学引发方法在工业放大中的局限性，研究人员开发了一种热驱动还原性自由基链引发新策略。该研究通过廉价偶氮引发剂与甲酸盐反应生成强还原剂CO2•–，实现了无过渡金属条件下C(sp2)-C(sp3)等键的高效构建，在50克规模验证了其工业化潜力，为大规模自由基合成提供了创新解决方案。

　　

在合成化学领域，自由基链引发策略是构建小分子药物和高分子材料的关键技术。当前主流的一电子还原引发方法主要依赖光化学和电化学技术，但这些手段在工业化大规模应用中面临显著挑战——专用反应器设备要求高、工艺开发周期长、成本控制困难，限制了其在制药和材料工业中的广泛应用。面对这一瓶颈，开发一种兼具强还原能力、热控特性且无需特殊设备的引发体系，成为合成化学家亟待突破的重要方向。

近日发表于《Nature Synthesis》的研究提出了一种创新解决方案：通过热驱动方式生成二氧化碳自由基阴离子（CO₂^•–）实现高效自由基链引发。该团队巧妙利用聚合物工业中常用的廉价偶氮引发剂（如ACVA）与甲酸盐的协同作用，在加热条件下产生具有强还原潜力（E° = -2.22 V vs. SCE）的CO₂^•–，成功建立了首个通用型热控还原引发系统。

为验证机理假设，研究团队采用电子顺磁共振（EPR）谱与自旋捕获技术相结合的方法，直接观测到DMPO-CO₂^•–加合物的特征信号，并通过¹³C标记实验证实自由基来源。密度泛函理论（DFT）计算表明，偶氮引发剂衍生的α-氰基烷基自由基与甲酸盐间的氢原子转移（HAT）过程具有动力学可行性（ΔG^? = 14.5 kcal mol^-1）和热力学驱动力（ΔG = -3.6 kcal mol^-1）。

关键技术方法包括：通过EPR自旋捕获技术验证CO₂^•–生成；利用DFT计算研究反应热力学/动力学；建立以ACVA-甲酸盐为引发系统的羰基α-芳基化模型反应；与阿斯利康合作开展量热法安全性评估与50克规模放大实验；采用微尺度平行筛选平台测试20种复杂药物分子底物的普适性。

电亲物适用范围与放大研究

研究表明该体系对芳基卤化物表现出广泛适用性：碘、溴、氯代底物均可高效转化（产率53%-67%），而氟代物反应性显著降低（7%），证实SRN1机理主导反应。特别值得注意的是，含氮杂环（吡啶、吡嗪、嘧啶等）及稠环体系（喹啉、异喹啉等）均能顺利反应，解决了传统金属催化对杂原子毒化敏感的难题。与阿斯利康工艺化学团队合作完成的50克规模实验，通过简单沉淀纯化即获得61%收率的产物，验证了该体系在非均相条件下的放大可行性。

微尺度平行筛选

针对20种含富氮官能团的复杂药物分子中间体进行筛选，其中13种底物在未优化条件下即获得合成有用收率。这种“即插即用”的兼容性表明该技术可直接应用于工业药物发现项目。

亲核试剂与自由基捕获研究

除经典乙酰乙酸酯外，体系兼容酰胺、氰基乙酸酯、丙二酸酯等多种碳亲核试剂，成功构建了非甾体抗炎药苏普洛芬乙酯等分子。更重要的是，通过替换亲核试剂类型，该引发系统可拓展至C(sp²)-S（二芳基硫醚62%）、C(sp²)-H（氢脱卤61%）、C(sp²)-B（硼酸酯51%）和C(sp²)-P（膦酸酯50%）键的形成，展现出超越α-芳基化的通用性。

本研究成功开发了一种基于ACVA-甲酸盐的热引发系统，实现了无需过渡金属、无需特殊设备的还原性自由基链引发。该技术不仅解决了羰基α-杂芳基化这一长期依赖金属催化的合成难题，更通过规模化实验和并行筛选证明了其工业应用潜力。其价值不仅在于提供了一种成本低廉（ACVA单价￡1.57 g^-1）、操作简便的合成工具，更可作为机理探针用于判断其他自由基反应的链式反应特征。这种跨学科特性的引发策略，有望在制药、材料等领域的规模化生产中发挥重要作用，同时为自由基化学的基础研究提供新视角。