百里酚衍生物胺类的合成、细胞毒性、凋亡活性、诱导氧化应激的能力以及分子相互作用

《Journal of Biochemical and Molecular Toxicology》：Synthesis, Cytotoxicity, Apoptotic Activity, Oxidative Stress Inductive Capacity, and Molecular Interactions of Thymol-Derived Imines

本研究合成了系列百里香酚基西夫碱，发现化合物4f具有显著抗癌活性（IC50=4.08–9.94 μM），通过上调BAX、caspase-3及BiD等促凋亡基因，下调BCL2/BCL-xL等抑凋亡基因，诱导细胞凋亡并增强氧化应激，分子模拟显示其与BCL-xL结合更稳定，提示有望作为靶向BCL-xL的新型抗癌剂。

　　

摘要

基于 Schiff 基（亚胺）的化合物因其能够诱导癌细胞的细胞毒性和凋亡而显示出显著的抗癌潜力。在本研究中，合成了一系列基于百里酚的亚胺，并评估了它们对多种癌细胞系的体外细胞毒性。结果表明，几种衍生物表现出强烈的细胞毒性，其 IC50 值低于顺铂和紫杉醇。其中，化合物 4f 的细胞毒性最强（在不同细胞系中的 IC50 值为 4.08–9.94 μM），其次是 4k、4l 和 4m，它们也表现出显著的效力。为了解释这些化合物对细胞的分子作用机制，我们通过 qRT-PCR 测定了 BAX、BCL2、BCL2-xl、BiD 和 caspase 3 等凋亡相关基因和抗凋亡基因的 mRNA 水平。此外，我们使用免疫荧光显微镜和 DAPI 染色技术评估了细胞的核结构，并分析了细胞的氧化应激状态。研究结果表明，这些化合物上调了 BAX、caspase-3 和 BiD 等凋亡相关基因的表达，而下调了抗凋亡基因 BCL2 和 BCL-xL 的表达。DAPI 结果也支持了这些发现，表明这些化合物能够诱导细胞凋亡；同时，它们还显著增加了细胞的氧化应激水平。通过分子建模研究了这些活性化合物与凋亡相关靶点和抗凋亡靶点的结合方式，以进一步验证体外实验结果。对接分析表明，这些活性化合物能够与 BCL-xL 和 caspase 3 蛋白结合。分子动力学（MD）模拟结果显示，与 BCL-xL 形成的复合物更加稳定。MMPBSA 能量分析进一步揭示了这些化合物对 BCL-xL 的高结合亲和力。总体而言，这些发现表明，基于百里酚的 Schiff 基化合物（如 4f 和 4k）通过促进细胞凋亡和增强氧化应激表现出强烈的细胞毒性，表明它们具有作为新型抗癌药物的潜力，尤其是针对 BCL-xL 通路的作用。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。