将针状活性药物成分通过颗粒工程技术制备成粒径可控的聚集体：第一部分 过程的可扩展性及开发

《International Journal of Pharmaceutics》：Particle engineering of a needle-like active pharmaceutical ingredient into size controlled agglomerates: Part I. Process scalability and development

本研究将球形凝聚与高压湿磨工艺结合，成功制备出直径小于300微米的药物活性成分颗粒，优化了 bridging liquid 添加时间、比例及湿磨转速等关键参数。实验表明，通过多变量设计实验可显著改善颗粒球形度（达85%以上）、密度（提升至0.68 g/cm3）和流动性能，并在250mL至5L规模连续生产中保持工艺稳定性。同时发现超过225转的搅拌干燥可有效避免颗粒破碎，残留溶剂含量低于0.5%。该技术为解决针状晶体药物直接压片难题提供了新方案。

　　在制药工业中，固体制剂（如片剂和胶囊）占据着主导地位，占市场上的约80%的药品产品。这些制剂的生产通常要求优化活性药物成分（API）的晶体大小、形状以及粉末的整体性能，以确保药物的有效性和可制造性。近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）的数据表明，小分子药物的新药批准中，直接压缩技术的使用比例显著增加，从2022年的57%上升至2023年的62%。这一趋势突显了制药行业对高效、可扩展和可持续制造技术的迫切需求。随着制药工艺的不断发展，过程强化（process intensification）已经成为推动行业进步的重要方向。

传统的API制造方法往往面临诸多挑战，特别是在API的物理属性方面。例如，一些API在结晶或过滤过程中形成的晶体具有较高的长宽比、较差的流动性和宽泛的粒径分布（PSD），这使得它们不适合直接压缩工艺。因此，制药企业通常采用湿法或干法造粒来改善API的粉末性能，提高其可压缩性、机械强度和流动性。然而，这些造粒工艺不仅增加了生产过程的复杂性，还引入了多个干燥步骤，限制了其可扩展性。此外，湿法造粒还可能导致颗粒破碎或磨损，从而影响最终产品的质量。

为了克服这些局限，研究者们开始探索在API结晶过程中进行早期的颗粒特性优化，以减少对后续造粒工艺的依赖。这一思路催生了“球形凝聚”（spherical agglomeration）技术的研究和应用。球形凝聚是一种通过引入不混溶的桥接液体（bridging liquid）来改变API晶体形状和大小的工艺，能够显著提升颗粒的密度、流动性和可处理性。这种技术在制药领域的应用潜力巨大，尤其是在改善下游加工性能方面。

在本研究中，针对Takeda公司开发的一种治疗胃轻瘫的多巴胺D2/3拮抗剂API，研究人员采用了一种新型的过程强化策略，将球形凝聚与高剪切湿磨（high shear wet milling）相结合，以实现对颗粒尺寸和形状的实时控制。该API在传统工艺下主要形成细长的针状晶体，且不同批次之间的颗粒形态存在较大差异，导致PSD广泛，流动性和处理性能不佳。为了改善这一状况，研究人员在结晶后引入了一步针磨（pin milling）工艺，以提高颗粒的均匀性。随后，通过调整结晶过程，实现了API的均匀分散，为后续的球形凝聚奠定了基础。

桥接液体的选择是球形凝聚工艺中的关键因素之一。桥接液体需要具有良好的亲和力，能够优先润湿API的原始颗粒，从而促进其向球形结构的转变。在本研究中，通过广泛的溶剂筛选，研究人员测试了多种不混溶的桥接液体，包括烷烃、醇类、芳香烃、酮类、乙酸酯和醚类。最终，水被选为分散液，因为API在水中的溶解度较低。通过调整桥接液体的添加时间和固液比（BSR），研究人员能够有效控制凝聚过程的进行，并最终获得尺寸在30–300?μm之间的稳定球形颗粒。

高剪切湿磨的引入进一步优化了球形凝聚的效果。高剪切湿磨能够通过机械作用提高颗粒的均匀性和流动性，同时避免在干燥过程中颗粒的破碎和磨损。研究人员采用多变量设计实验（DoE）方法，系统评估了桥接液体添加时间、固液比和湿磨速度这三个关键工艺参数对凝聚颗粒属性和粉末整体性能的影响。实验结果表明，通过精确控制这些参数，可以生成具有良好流动性和可压缩性的凝聚颗粒，并且这些颗粒在不同规模的搅拌罐中表现出良好的可扩展性。

此外，研究人员还通过并行的搅拌过滤干燥（AFD）研究，评估了凝聚颗粒在干燥过程中的行为。结果表明，超过225个桨叶旋转（即五小时的干燥时间）足以获得符合质量要求的最终产品。在干燥过程中，适当的搅拌强度对于防止颗粒破碎和磨损至关重要，以确保凝聚颗粒的完整性和稳定性。

在本研究中，研究人员不仅关注凝聚颗粒的物理属性，还对其在下游加工中的适用性进行了评估。通过与Takeda公司的合作，研究团队成功地在实验室和生产规模上验证了优化后的凝聚工艺，并进一步探索了该工艺在直接压缩制造中的可行性。研究结果表明，经过球形凝聚处理的API颗粒具有更优异的流动性、可压缩性和机械强度，从而显著提高了其在片剂制造中的适用性。

总的来说，本研究展示了一种结合球形凝聚和高剪切湿磨的新型过程强化策略，为解决API颗粒特性问题提供了有效的解决方案。该方法不仅能够生成尺寸可控的球形颗粒，还能够在不同规模的设备中保持良好的可扩展性，同时减少干燥步骤和工艺复杂度。随着制药行业对高效和可持续制造技术的需求不断增长，这种工艺有望成为未来API制造的重要工具，为实现更高质量和更高效的药品生产提供支持。