《International Journal of Pharmaceutics》：Polarity-induced intermolecular association of ceramide liposomes for enhanced skin delivery
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一种新型极性诱导ceramide脂体系统（PICL）通过oleic acid与ceramide的分子间相互作用抑制结晶，保持结构稳定，显著增强皮肤渗透性，临床验证其改善皮肤亮度和减少眼周皱纹的效果。
崔泰贤（Tae Hyeon Choi）|申明哲（Myeonggeol Shin）|杨汉莫（Hanmo Yang）|金善珠（Seonju Kim）|李珍善（Jin Sun Lee）|李惠美（Hye Mi Lee）|赵在汉（Jae Han Cho）|徐惠敏（Hye Min Seo）|金基贤（Ki Hyun Kim）
韩国首尔衿川区加桑数字2路43-14号，三洋KCI公司（Samyang KCI Corporation）研发中心，邮编08588
摘要
本文报道了一种极性诱导的神经酰胺脂质体系统（PICL），该系统能够抑制神经酰胺的再结晶并增强活性物质的皮肤递送效果。这可能是由于油酸、神经酰胺和卵磷脂的协同作用，它们破坏了角质层的脂质结构，增加了膜流动性，并促进了渗透性。为此，我们制备了一种由神经酰胺和油酸组成的系统，通过温度变化诱导的热致相变使神经酰胺带有部分电荷，从而增强了其与油酸之间的极性诱导分子关联。我们证明了该系统的优异长期稳定性，在高温等恶劣条件下仍能保持其结构且不会发生神经酰胺再结晶。体外皮肤渗透研究表明，PICL能够有效与角质层相互作用，从而提高皮肤渗透性。基于PICL的优异皮肤渗透性，体外和临床研究进一步证实了其显著改善活性物质向皮肤递送的效果。此外，含有活性物质的PICL的临床疗效测试显示，它在改善皮肤亮度和减少眼周皱纹方面具有有效性。因此，我们的PICL凭借其稳定的分子结构，在皮肤病学和功能性化妆品等多个领域具有广泛的应用前景。
引言
已经开发出使用来自角质层成分的脂质的纳米载体，包括纳米乳液、脂质体和聚合物体，这些纳米载体在经皮药物递送系统中得到广泛应用，以增强活性物质的皮肤递送效果（Han等人，2021年；Mehnert和M?der，2012年；Nam等人，2012年；Souto等人，2020年；Rowat等人，2006年；Ková?ik等人，2023年）。在这些脂质中，神经酰胺由于其结构与角质层的兼容性而特别适合用于纳米载体配方，既能提高皮肤渗透性又能保持生物相容性（Schafer等人，2023年；?ahin Bektay等人，2023年）。然而，神经酰胺具有高度有序的烷基链，容易结晶为γ-或α-多晶型，这限制了其功能性能（Shah等人，1995a；Shah等人，1995b）。神经酰胺基纳米载体有效运行的一个关键要求是其在配方中的结构稳定性，特别是要抑制分子结晶，因为结晶可能会影响皮肤递送效率（Pullmannová等人，2022年；Shah等人，1995a；Shah等人，1995b；Zhou等人，2025年）。
以往的研究试图通过使用不饱和神经酰胺来解决这一限制，因为不饱和神经酰胺由于含有顺式双键而表现出较低的结晶倾向，这些双键引入了结构不连续性，从而阻碍了分子的紧密堆积（Maula等人，2015年）。此外，非对称脂质和胆固醇衍生物的加入已被证明可以破坏脂质组织并增加双层膜的流动性（Smith等人，2021年）。尽管有这些优点，但这些策略仍存在固有的局限性，包括结构不稳定、配方复杂以及仅能部分抑制结晶（DiPasquale等人，2022年；Vovesná等人，2021年；Lee等人，2020年；Khazanov等人，2008年）。
本研究旨在通过神经酰胺与油酸之间的分子关联开发一种极性诱导的神经酰胺脂质体系统（PICL），以增强脂质体的结构稳定性和活性物质的皮肤递送效果。通过诱导部分电荷来稳定神经酰胺，使其与油酸高效结合。我们使用差示扫描量热法（DSC）进行了热分析和结晶度分析，并使用傅里叶变换红外光谱（FTIR）进行了分子关联分析。结果与非极性诱导的神经酰胺脂质体系统（CL）进行了比较。此外，还评估了我们的脂质体的长期热稳定性和在应力条件下的稳定性，以评估其在制药应用中的稳健性。为了定性评估我们脂质体的皮肤渗透能力，采用了体外弗朗茨扩散池方法，并通过共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）进行了可视化观察。进一步使用弗朗茨扩散池方法和拉曼光谱分别评估了含有烟酰胺和生育酚的PICL的体外和临床皮肤递送效果。最后，进行了临床疗效研究，以评估通过PICL系统递送的烟酰胺的皮肤美白效果和生育酚的眼周皱纹改善效果。我们认为，我们的PICL系统是一个有前景的皮肤递送平台，适用于皮肤病学和化妆品领域，具有优异的稳定性、皮肤渗透性和活性物质的皮肤递送效率。
部分内容摘录
概述
神经酰胺纳米颗粒（Ceramide NP）和氢化卵磷脂分别从韩国首尔的Doosan公司和德国维尔茨堡的LIPOID公司获得。油酸（RSPO MB）和甘油（RSPO MB）分别由马来西亚吉隆坡的PALM OLEO SDN BHD公司和马来西亚雪兰莪的KL-KEPONG OLEOMAS SDN BHD公司提供。葵花籽油由韩国瑞山的Samyang KCI公司提供。聚甘油-10硬脂酸酯从日本东京的Nikko Chemicals公司购买。烟酰胺和生育酚则从DSM公司采购。
分子关联分析
神经酰胺与油酸或葵花籽油之间的分子关联对脂质系统的结构组织和物理性质至关重要。为了研究神经酰胺是否与油酸或葵花籽油形成极性诱导的分子关联，我们使用DSC和FTIR光谱对这些混合物进行了分析。DSC用于监测热致相变，这些相变取决于脂质组成和热性质（Popova和Hincha，2011年）。
结论
总之，我们开发了生产高度稳定PICL悬浮液的有效方法，通过神经酰胺与油酸之间的极性诱导分子关联成功抑制了神经酰胺的再结晶。一旦建立了稳定的PICL系统，即使在恶劣条件下也能保持其结构完整性。体外皮肤渗透测试证实，PICL能够穿透角质层并进入表皮。
CRediT作者贡献声明
崔泰贤（Tae Hyeon Choi）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、数据分析。申明哲（Myeonggeol Shin）：初稿撰写、实验设计、数据分析。杨汉莫（Hanmo Yang）：数据验证、方法论制定、概念构思。金善珠（Seonju Kim）：初稿撰写、方法论制定、数据分析。李珍善（Jin Sun Lee）：数据分析。李惠美（Hye Mi Lee）：数据分析。赵在汉（Jae Han Cho）：项目监督、项目管理。徐惠敏（Hye Min Seo）：审稿与编辑、初稿撰写。
伦理批准和参与同意
作者声明已完全遵守期刊作者指南中规定的伦理标准，并获得了机构审查委员会（IRB）对临床报告的批准（批准编号：SCRC-IRB-24-KC0023-0299、SCRC-IRB-24-KC0023-0454、ASC-IRB-25-233、ASC-IRB-25-201）。所有参与者在参与研究前均已签署书面知情同意书。
资金支持
本研究未获得外部资助，由三洋KCI公司的内部研发资源支持。
利益冲突声明
作者声明以下财务利益/个人关系可能被视为潜在的利益冲突：所有作者是三洋KCI公司的员工，该公司为本研究提供了所需材料并提供了资金支持。尽管公司资助了这项研究，但并未参与研究设计、数据分析或手稿准备。作者声明，除雇佣关系外，他们没有其他财务或个人利益关系。
致谢
我们感谢首尔国立大学放射化学与纳米医学实验室的Yun-Sang Lee教授、Ran Ji Yoo教授和Ji Yong Park教授提供用于本研究的冷冻切片机和DLS设备。同时感谢成均馆大学先进生物健康材料实验室的Jin Woong Kim教授和Jongryeol Yang教授提供用于本研究的DLS设备。
