一种功能性纳米复合材料可同时激活铜死亡（Cuproptosis）、铁死亡（Ferroptosis）和线粒体自噬（Mitophagy）三种死亡途径，以对抗恶性肿瘤

《Advanced Healthcare Materials》：A Functional Nanocomposite Tri-Activates Cuproptosis, Ferroptosis, and Mitophagy Death Pathway to Oppose Malignancies

铜基金属有机框架纳米平台通过铜离子过载协同激活cuproptosis、ferroptosis和mitophagy三种死亡途径，抑制多类肿瘤并调节免疫微环境。

　　

摘要

金属离子失衡是癌症治疗中的一个脆弱点，然而同时靶向多种依赖金属的死亡途径仍然具有挑战性。本文设计了一种基于铜的金属有机框架纳米平台（Cu-MOF@DPCPX），该平台可通过肿瘤特异性铜过载来同时触发铜死亡（cuproptosis）、铁死亡（ferroptosis）和线粒体自噬（mitophagy）。该系统利用肿瘤的酸性微环境实现靶向降解，释放出Cu2?离子。释放的Cu2?会消耗过量的谷胱甘肽（GSH），破坏氧化还原平衡，并生成有毒的Cu?离子，从而引发双重催化反应：1) Cu?的积累促进脂质化蛋白质聚集和Fe-S簇的丢失，引发铜死亡；2) Cu?介导的芬顿反应（Fenton-like reactions）将内源性H?O?转化为羟基自由基（·OH），并下调GPX4酶，诱导铁死亡。更重要的是，这些途径导致的线粒体损伤会激活线粒体自噬，使被储存的铜释放出来，从而形成自我放大的死亡级联反应。在体内实验中，Cu-MOF@DPCPX在多种肿瘤模型（4T1乳腺癌、LLC肺癌、PAN02胰腺癌、GL261胶质母细胞瘤）中表现出显著的肿瘤抑制作用，并通过增加CD8? T细胞浸润和M1型巨噬细胞的极化，重新编程肿瘤的免疫抑制微环境。这种多途径激活策略克服了单一治疗的局限性，为基于金属离子的多模式肿瘤治疗提供了新的范例。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。