APC与DICER1双基因突变协同驱动WDFLAC发病机制的病例研究

《BJC Reports》：Somatic DICER1 pathogenic variants detected in a well-differentiated fetal lung adenocarcinoma diagnosed in a man with familial adenomatous polyposis

本刊推荐：为解决WDFLAC（高分化胎儿型肺腺癌）分子机制不明的问题，研究人员通过多组学技术开展WNT通路与DICER1基因协同致病机制研究，首次在FAP（家族性腺瘤性息肉病）患者中发现APC胚系突变与体细胞DICER1突变共存的分子特征，证实β-catenin核积累与DICER1-RNase IIIb结构域热点突变共同诱导胎儿型肺癌表型，为罕见肺癌的精准诊断提供新靶点。

　　

在罕见肺部肿瘤研究领域，高分化胎儿型肺腺癌（WDFLAC）因其独特的胎儿肺组织形态特征始终备受关注。自2002年Nakatani等学者首次发现β-catenin核积累现象以来，WNT信号通路异常一直被视为该肿瘤的核心驱动机制。然而，随着测序技术的发展，研究者逐渐意识到单纯用CTNNB1或APC基因突变难以完全解释所有病例的发病机制。尤其当遇到具有家族性腺瘤性息肉病（FAP）背景的罕见病例时，其分子病理机制更显复杂。这类患者通常携带APC基因胚系突变，但为何仅极少数发展为肺癌？这一谜题成为推动本研究的关键科学问题。

本研究报道了一例具有典型FAP家族史的26岁男性非吸烟者（家系如图1所示），该患者11岁时即检出APC基因胚系致病性变异（NM_000038.5: c.3379C>T），13岁因结肠多发息肉行全结肠切除术。在长期随访过程中，患者因持续性咳嗽和胸痛就诊，PET-CT发现高代谢肺占位，术后病理确诊为pT3N0期WDFLAC。这一特殊病例为探索多基因协同致病机制提供了宝贵样本。

研究人员采用免疫组织化学（IHC）与二代测序（NGS）技术组合策略：通过Benchmark ULTRA平台进行β-catenin及错配修复蛋白表达检测；分别采用AmpliSeq 52基因实体瘤panel和KAPA HyperPlus杂交捕获技术对患者血液淋巴细胞、癌旁正常肺组织FFPE（福尔马林固定石蜡包埋）样本和肿瘤组织进行靶向测序，重点分析APC、DICER1和CTNNB1基因变异。

免疫组织化学

肿瘤细胞核β-catenin异常积累（图2c）而腺管区域阴性，错配修复蛋白表达完整，提示WNT通路激活独立于错配修复缺陷机制。

分子检测

肿瘤组织中发现APC基因拷贝数中性杂合性缺失（CN-LOH），导致胚系突变等位基因频率（VAF）从0.48升至0.87（图2d）。同时检测到两个DICER1体细胞突变：RNase IIIb结构域热点突变p.G1809W（VAF 0.27）和截短突变p.D1233Mfs*4（VAF 0.55），而CTNNB1基因保持野生型。

文献综述

对17例已报道WDFLAC病例的荟萃分析显示，76%（13/17）存在DICER1与CTNNB1/APC共突变现象（表1），其中一例甚至出现三基因共存突变。特别值得注意的是，所有DICER1突变均集中在金属离子结合催化结构域（氨基酸1709-1813），提示该区域为功能关键区。

讨论

本研究首次在分子水平证实APC与DICER1双基因突变协同驱动WDFLAC发生。患者APC p.Q1127*胚系突变位于β-catenin结合域上游，其LOH事件导致全长蛋白缺失，这与结肠肿瘤中需保留至少一个20氨基酸重复序列的经典认知形成有趣对比。DICER1双打击突变则进一步通过microRNA加工紊乱加剧肿瘤恶性转化。

这种跨通路协同效应在其他肿瘤中亦有佐证：肺母细胞瘤测序数据显示DICER1与CTNNB1突变频繁共现；卵巢癌转移模型中β-catenin可转录抑制DICER1表达；而结直肠癌细胞实验表明DICER1功能缺失会增强β-catenin核转位。这些证据共同勾勒出WNT与DICER1通路交叉对话的复杂网络。

本研究发表于《BJC Reports》的重要意义在于：一是建立了WDFLAC分子分型新标准，建议疑难病例常规检测DICER1变异；二是发现FAP患者肺部肿瘤易感性可能与APC突变位点特异性相关；三是为DICER1肿瘤易感综合征的筛查拓展了肺肿瘤谱系。未来通过多中心合作扩大样本量，将有望揭示这种罕见肺癌的进化轨迹和靶向治疗机会。