在巨噬细胞中，模式识别受体和I型干扰素信号的传导需要Elongator蛋白的参与

《Journal of Biological Chemistry》：Elongator is required for pattern recognition receptor and type I interferon signaling in macrophages.

巨噬细胞中Elongator复合物通过tRNA修饰调控PRR信号介导的IFN-I应答及ISG表达，影响病毒防御。蛋白质组学分析显示ELP3缺失导致LPS刺激下大量免疫相关蛋白下调，特别是IRF3和STAT1依赖的IFN-β信号通路受损。研究证实Elongator通过稳定tRNA U34修饰促进翻译效率，进而调控TLR4/RIG-I介导的RNA病毒感应及TYK2依赖的IL-4/IL-10信号。该发现揭示了翻译调控在先天免疫中的关键作用。

　　这项研究揭示了在巨噬细胞中，一个被称为“延伸子复合物”的蛋白质在先天免疫反应中的关键作用。延伸子复合物由六个亚基组成，其中ELP3是催化亚基，它通过修饰tRNA的第34位尿嘧啶（U34）来增强mRNA的翻译效率。具体来说，这种修饰有助于tRNA与mRNA密码子之间的“摆动”相互作用，从而提高蛋白质合成的速度和准确性。摆动相互作用是指在翻译过程中，tRNA的反密码子第一碱基（5’端）和mRNA的第三碱基（3’端）之间形成的非标准碱基配对，这种配对方式比传统的沃森-克里克配对（A-U或G-C）效率较低。通过化学修饰U34，延伸子复合物可以稳定tRNA的反密码子茎环结构，增强碱基堆叠，从而克服这种不利的配对，提高翻译效率。

研究发现，当ELP3缺失时，巨噬细胞的蛋白质组发生了显著变化，特别是与I型干扰素（IFN I）信号通路相关的蛋白质表达受到抑制。这表明延伸子复合物在先天免疫反应中起着至关重要的作用，尤其是在由模式识别受体（PRR）激活的信号通路中。实验中使用CRISPR/Cas9技术生成了ELP3缺失的巨噬细胞，并通过质谱分析了它们的蛋白质组和基因表达情况。结果显示，ELP3缺失导致某些关键蛋白质的表达水平下降，而其他蛋白质则上升。这表明延伸子复合物不仅影响基础的蛋白质合成，还在PRR激活后对特定蛋白质的翻译有显著调控作用。

进一步的研究发现，ELP3在IFN I信号传导中起着重要作用，尤其是在由TYK2介导的信号通路中。TYK2是IFN I信号传导的关键成分，它在某些PRR激活后的信号传导中被需要。然而，ELP3缺失的巨噬细胞中，TYK2的磷酸化水平显著降低，这表明ELP3可能在TYK2的激活过程中起作用。此外，实验还发现ELP3在由RNA病毒（如流感病毒和呼吸道合胞病毒）感染后，对某些关键免疫基因的表达有显著影响，这些基因对于协调抗病毒免疫至关重要。然而，并非所有免疫相关基因都受到ELP3的影响，这表明延伸子复合物在免疫反应中的作用具有特异性。

研究还探讨了不同PRR信号通路对ELP3的依赖性。例如，TLR4和RNA传感器（如RIG-I）激活的信号通路需要ELP3来促进IRF3的激活，而DNA传感器（如cGAS）激活的信号通路则不受ELP3的影响。这说明延伸子复合物在不同的免疫反应中可能有不同的调控机制。此外，实验还发现，ELP3的缺失导致某些ISG（IFN刺激基因）的表达水平下降，而这些基因通常在IFN I信号传导后被激活。这表明延伸子复合物可能在IFN I信号传导后的基因表达中起作用。

总的来说，这项研究强调了延伸子复合物在先天免疫反应中的重要性，特别是在翻译调控方面。通过影响tRNA的修饰和翻译效率，延伸子复合物能够确保在感染发生时，细胞能够迅速合成必要的蛋白质，从而启动有效的抗病原体反应。研究结果不仅加深了我们对翻译调控在免疫反应中的作用的理解，还为开发新的抗感染策略提供了潜在的分子靶点。这些发现可能对理解某些神经系统疾病和癌症的发病机制也有重要意义，因为延伸子复合物的异常活动已被与这些疾病相关联。