综述：非酒精性脂肪性胰腺病（NAFPD）作为癌前病变的亚型：代谢和炎症因素在胰腺导管腺癌发生中的作用

《Journal of Clinical & Translational Endocrinology》：Non-alcoholic fatty pancreas disease (NAFPD) as a pre-neoplastic niche: Metabolic and inflammatory Gateways to pancreatic ductal adenocarcinoma

非酒精性胰腺脂肪病（NAFPD）作为胰腺癌（PDAC）的预成癌环境，其代谢-炎症机制和影像学特征是研究重点。本文整合2014-2025年93篇文献，提出NAFPD通过脂毒性诱导ER应激、NLRP3炎症小体激活IL-1β/STAT5信号通路，并促进胰腺星状细胞活化、纤维化及上皮-间质转化（EMT），形成支持PDAC进展的微环境。临床数据显示NAFPD与PDAC风险呈剂量依赖关系，CT/MRI量化脂肪分数可提高早期筛查效能，且GLP-1激动剂等干预可能降低发病风险。

　　非酒精性脂肪性胰腺疾病（NAFPD）是一种近年来受到越来越多关注的病理状态，其特点是胰腺中异常的脂肪沉积，尤其是在胰腺的外分泌部分。虽然NAFPD在某些人群中被报道为一种常见的现象，但其作为潜在胰腺癌前病变的特性尚未得到广泛认可。这种疾病通常与肥胖、代谢综合征和2型糖尿病等代谢性健康问题相关，而这些因素在全球范围内日益普遍，使NAFPD成为临床研究中的一个重要课题。

### NAFPD与胰腺癌的关系

NAFPD被提出为一种早期可干预的胰腺癌前环境，这主要基于其与胰腺癌（PDAC）之间的多重联系。首先，从流行病学角度来看，大量研究表明，NAFPD在胰腺癌患者中更为常见，且其存在与胰腺癌的发生风险显著相关。例如，一项纳入2956名个体的荟萃分析显示，NAFPD在胰腺癌患者中的患病率显著高于非癌症对照组，其比值比（OR）达到2.48，95%置信区间为1.85–3.32。此外，一些临床研究也表明，NAFPD不仅与胰腺癌的发生有关，还可能影响患者的预后。例如，在187名接受手术切除的胰腺癌患者中，脂肪性胰腺与术后并发症和一年内死亡率的增加密切相关。

在分子机制层面，NAFPD与胰腺癌之间的关系涉及一系列复杂的代谢和炎症通路。脂肪酸（FFA）的过度积累导致脂毒性，从而引发内质网（ER）应激、氧化应激和慢性低度炎症。这些应激反应不仅会损害胰腺细胞，还会激活信号传导通路，如NF-κB和JAK-STAT3/5，进而促进促炎性细胞因子如IL-6、TNF-α和MCP-1的释放。此外，脂肪沉积还会导致胰腺星状细胞（PSCs）的激活，这些细胞在胰腺癌的发展中起着关键作用，它们通过分泌胶原蛋白和其他细胞外基质（ECM）成分，促进胰腺组织的纤维化和硬化，从而为癌细胞的生长和扩散创造有利条件。同时，脂毒性还可能通过影响细胞的表观遗传调控，如微小RNA（miRNA）和组蛋白乙酰化修饰，导致肿瘤抑制基因的沉默和上皮-间质转化（EMT）的促进。

### 诊断方法的挑战与进展

尽管NAFPD在临床中具有一定的重要性，但其诊断仍然面临一定的挑战。传统的诊断方法如组织活检虽然被认为是金标准，但由于胰腺的解剖位置复杂，这种方法在实际应用中并不常见。相比之下，影像学方法如腹部超声、CT和MRI在诊断NAFPD方面更为便捷和非侵入性。然而，这些方法在检测脂肪沉积时也存在一定的局限性。例如，腹部超声虽然可以检测脂肪性胰腺，但其准确性较低，因为胰腺纤维化也会产生类似的超声图像。而CT和MRI虽然在检测脂肪沉积方面更为精确，但它们的使用受到辐射暴露和成本等因素的限制。

为了克服这些挑战，近年来一些研究开始探索新的诊断技术。例如，MRI的质子密度脂肪分数（PDFF）方法被证明在检测胰腺脂肪沉积方面具有较高的准确性，能够更清晰地区分脂肪性胰腺与纤维化胰腺。此外，一些研究还利用计算机断层扫描（CT）的胰腺指数（PI）来评估脂肪沉积的程度，这种方法在临床中具有一定的应用潜力。然而，目前尚缺乏统一的诊断标准，这在一定程度上限制了NAFPD的广泛研究和临床应用。

### 临床与分子机制的整合

NAFPD不仅与胰腺癌的发生有关，还可能影响胰腺的正常功能。脂肪沉积会导致胰腺外分泌细胞的死亡，这些细胞被脂肪细胞所取代，从而引起胰腺萎缩（也称为胰腺脂质化）。这种现象会导致胰腺消化酶的分泌减少，进而影响营养物质的消化和吸收，导致腹泻、腹胀、脂肪泻和体重减轻等症状。此外，NAFPD还可能与其他代谢性疾病如糖尿病共存，因为脂肪沉积会引发胰岛细胞的功能障碍，导致胰岛素抵抗和糖尿病的发生。

在分子机制方面，NAFPD与胰腺癌之间的关系涉及多个关键通路。例如，脂肪酸的过度积累会通过激活PERK–eIF2α–CHOP信号通路，导致内质网应激和DNA损伤，从而促进胰腺导管内乳头状黏液瘤（IPMN）和胰腺内上皮病变（PanIN）等癌前病变的形成。此外，脂肪沉积还会通过影响GLP-1（胰高血糖素样肽1）的分泌，进而影响胰岛素的分泌和血糖调节。一些研究发现，GLP-1受体激动剂如Semaglutide能够有效减少脂肪沉积，改善胰岛素敏感性，并降低胰腺癌的发生风险。

### 预防与治疗策略

鉴于NAFPD在胰腺癌发生中的重要性，研究者们提出了多种预防和治疗策略。首先，控制体重和改善代谢综合征是预防NAFPD和胰腺癌的重要手段。一些研究显示，减肥手术如袖状胃切除术和胃旁路手术能够显著减少胰腺脂肪沉积，并改善与NAFPD相关的代谢异常。此外，药物干预如GLP-1受体激动剂也被认为是有效的治疗手段，这些药物能够促进脂肪代谢，减少脂肪沉积，并改善胰岛素敏感性。

其次，针对NAFPD的分子机制，研究者们提出了多种靶向治疗策略。例如，抑制IL-6/STAT3/5信号通路可能有助于减少慢性炎症和促进胰腺癌的预防。此外，调控胰腺星状细胞的激活，如通过抑制TGF-β信号通路，可能有助于减少胰腺纤维化和硬化，从而降低胰腺癌的发生风险。这些研究为NAFPD的治疗和预防提供了新的思路和方法。

### 未来研究方向与挑战

尽管NAFPD与胰腺癌之间的关系已被多项研究证实，但仍存在一些局限性和挑战。首先，大多数现有研究都是回顾性的，缺乏前瞻性研究来进一步验证NAFPD作为胰腺癌风险标志物的可靠性。其次，目前的研究在定义脂肪沉积的标准方面存在不一致，这可能导致结果的偏差。因此，未来的研究需要更加标准化的诊断方法，并在多中心注册研究中进行验证。

此外，NAFPD与胰腺癌之间的因果关系尚未完全明确。虽然一些研究通过荟萃分析和基因组学方法提出了因果关系的证据，但更多的研究仍需进一步探讨。未来的研究应关注脂肪沉积的干预措施，如减肥手术、药物治疗和生活方式改变，以评估这些措施对胰腺癌发生率的影响。同时，探索脂肪沉积与胰腺癌之间的分子机制，如脂毒性、炎症反应和免疫逃逸，将有助于开发更有效的预防和治疗方法。

总之，NAFPD作为一种潜在的胰腺癌前病变，其在胰腺癌发生中的作用不容忽视。通过整合临床和分子机制的研究，可以更全面地理解NAFPD与胰腺癌之间的关系，并为未来的预防和治疗策略提供科学依据。随着研究的深入和技术的进步，NAFPD的诊断和治疗将变得更加精确和有效，从而为改善胰腺癌的预防和治疗提供新的可能性。