JAK2V617F和CALR突变与癌症、心血管疾病以及全因死亡率的风险

《JIM –?Journal of Internal Medicine》：The JAK2V617F and CALR mutations and risk of cancer, cardiovascular diseases, and all-cause mortality

克隆性造血（CH）由JAK2V617F和CALR突变驱动，与癌症、心血管疾病及全因死亡率相关，即使突变体频率（VAF）低于1%仍显著增加风险，且VAF≥1%时风险进一步升高。研究采用数字滴定量PCR检测，结合Cox回归分析，发现CH与多种疾病相关，并开发了临床实用的nomogram评估MPN风险。

　　这项研究围绕着“克隆性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）”这一现象展开，探讨了其与多种健康问题之间的潜在联系。CH是指在没有显性血液系统恶性肿瘤的情况下，个体体内出现与白血病相关的基因突变，这种突变通常随着年龄增长而发生。研究特别关注了两种常见的突变类型——JAK2V617F和CALR，并且发现即使这些突变的变异等位基因频率（VAF）低于1%，也与不良健康结果相关。这一发现对于理解CH的临床意义和其在疾病发展中的作用具有重要价值。

研究采用了丹麦的General Suburban Population Study（GESUS）中19,832名个体的数据，通过数字滴定PCR（ddPCR）技术对JAK2V617F和CALR突变进行筛查。ddPCR是一种高灵敏度的检测方法，可以识别非常低水平的突变，这使得研究者能够更精确地评估CH对健康的影响。研究中还引入了多种统计方法，包括Cox比例风险模型、Kaplan-Meier生存曲线、Aalen-Johansen累积发病率函数以及Gray检验等，以分析CH与各种疾病和死亡率之间的关系。

研究结果表明，CH与癌症、特别是血液系统癌症（如骨髓增殖性肿瘤，MPN）之间存在显著关联。对于任何类型的癌症，CH个体的危险比（HR）为1.71（95%CI：1.46–2.01），而VAF≥1%的个体HR更高，达到4.35（95%CI：3.34–5.66）。而在血液系统癌症中，CH个体的HR更是高达8.41（95%CI：6.44–10.99），VAF≥1%的个体HR甚至达到了40.01（95%CI：28.97–55.26）。这表明，即使在低VAF的情况下，JAK2V617F和CALR突变也可能促进癌症的发生。

对于血管疾病，研究发现CH与动脉疾病（如中风、外周动脉疾病）之间存在显著关联，尤其是在VAF≥1%的个体中，其HR为1.75（95%CI：1.18–2.59）。而在静脉疾病方面，只有VAF≥1%的JAK2V617F突变个体显示出更高的风险，HR为2.54（95%CI：1.26–5.11）。这些结果强调了JAK2V617F突变在动脉和静脉疾病中的不同作用，提示其在血管健康中的潜在影响。

此外，研究还发现CH与全因死亡率显著相关。无论VAF是否低于1%，CH个体的死亡风险都比无CH的个体更高，其中VAF≥1%的个体HR为1.91（95%CI：1.26–2.88），而VAF<1%的个体HR为1.36（95%CI：1.10–1.69）。这表明，即使在较低的突变频率下，CH也可能对生存率产生负面影响。研究还指出，CH与升高的中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）和Charlson合并症指数（CCI）存在交互作用，这进一步支持了CH可能通过慢性炎症促进多种疾病的发展。

研究还生成了一个用于预测MPN的诺莫图（nomogram），这是一种临床工具，能够根据个体的CH状态和VAF水平提供风险评估。这一工具有助于医生在临床实践中对患者进行更精确的风险评估和干预决策。

研究的局限性包括未能评估其他CH相关突变（如DNMT3A、TET2等）对癌症和血管疾病的影响，这可能影响结论的全面性。然而，尽管存在这些局限，研究结果仍具有重要意义。它揭示了CH不仅与MPN有关，还与多种癌症、心血管疾病和全因死亡率相关，特别是在VAF低于传统CHIP定义（≥2%）的情况下。这一发现可能促使未来对CH的定义和临床评估标准进行调整，以更好地识别高风险个体。

综上所述，这项研究为理解CH在健康风险中的作用提供了新的视角，特别是在较低VAF水平下的影响。研究结果不仅强调了JAK2V617F和CALR突变的潜在致癌性，还揭示了这些突变与多种疾病之间的复杂关系。未来的研究需要进一步探讨这些突变在不同人群中的表现，以及如何通过早期干预减少其带来的健康风险。