综述：阿尔茨海默病中的生物能量学与脂质代谢：从细胞生物学到全身健康

《JIM –?Journal of Internal Medicine》：Bioenergetics and lipid metabolism in Alzheimer's disease: From cell biology to systemic health

阿尔茨海默病（AD）病理涉及脂代谢紊乱与能量代谢失调，二者受遗传因素（如APOE ε4）、性别差异及肥胖、糖尿病等系统代谢影响，形成神经炎症与线粒体功能障碍的恶性循环。治疗靶点包括代谢调节剂、脂质干预及生活方式策略，尤其关注女性和APOE ε4携带者。

　　阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其特征是逐渐的认知能力下降。尽管淀粉样蛋白β（Aβ）和tau蛋白病理学一直是理解AD的核心，越来越多的证据表明，脂质代谢的紊乱和生物能量代谢的受损与这些标志性特征密切相关。遗传、脂质组学和功能研究揭示了胆固醇、磷脂和多不饱和脂肪酸（PUFAs）的改变，这些变化可能影响线粒体功能、细胞器之间的交流以及胶质细胞的反应。这些过程进一步受到载脂蛋白E（APOE）基因型、性别差异和系统性代谢状态（如肥胖和糖尿病）的影响，从而导致神经炎症和认知功能的恶化。虽然研究结果有时存在矛盾，但一个逐渐清晰的主题是，脂质和能量代谢在遗传和环境风险因素如何塑造AD发病机制中扮演着核心角色。这种整合性的视角强调了脂质和生物能量通路作为有前景的治疗靶点，其中代谢调节剂、脂质导向干预措施和生活方式策略可能作为针对Aβ的治疗的补充，特别是在女性和APOE ε4携带者中，这些方法可能为精准医疗提供机会。

AD不仅影响记忆、认知和行为，还给社会和经济带来了巨大的负担。在欧洲联盟，痴呆症的医疗成本已超过3000亿欧元，而在美国也有相似的数字。随着人口老龄化和护理需求的增加，这些成本预计会大幅上升。AD的病理特征包括脑实质和血管中Aβ的积累、神经元中超磷酸化tau蛋白的聚集、持续的神经炎症以及逐渐的突触和神经元的丧失。AD的风险估计有60%至80%是由于遗传因素造成的。早期发作的家族性AD（FAD）是由淀粉样前体蛋白（APP）、早老素1（PSEN1）和2（PSEN2）基因的突变引起的，这些情况较为罕见。除了遗传因素，年龄、性别等生物因素以及生活方式等环境因素也对疾病的发生和发展起到一定作用。

理解推动AD发病和进展的机制仍然是一个重大挑战，但大规模的组学研究最近强调了脂质代谢在AD发病机制中的关键作用。脂质对于大脑细胞的功能、信号传递和生理过程至关重要，包括但不限于细胞膜的组成、完整性和动态性、突触活动和能量生产。线粒体——对能量生成至关重要的细胞器——极易受到脂质含量的影响，这影响了其结构、动态和生物能量代谢。本文将探讨脂质代谢及其与线粒体能量调节之间的相互作用，同时考虑系统性代谢相互作用和生活方式因素。这些见解为理解AD的机制和进展以及识别治疗靶点提供了新的方向。

AD的代谢缺陷是其最早且最一致的特征之一。大脑的高能量需求使得神经元对燃料利用的细微变化特别敏感，而葡萄糖和脂质代谢的紊乱逐渐被认为是疾病风险和进展的重要因素。早期的证据来自2-[18F]氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）研究，这些研究揭示了颞顶叶和后扣带回皮层的代谢减少，与认知能力下降和Aβ沉积相关。类似的变化也出现在APOE ε4携带者和从轻度认知障碍（MCI，即AD的前驱状态）发展为AD的患者中。在分子层面，线粒体显示出呼吸复合物活性的减少，尤其是复合物IV，以及三羧酸循环酶的减少，并且直接受到Aβ和tau与转运机制的相互作用的影响。

多个独立研究在AD前驱状态的大脑和不同的AD小鼠模型（如PS1-A246E突变小鼠和APP转基因小鼠）中表明，存在一个代谢重编程的阶段，发生在明显的斑块沉积之前。神经元表现出高代谢状态，而胶质细胞则向糖酵解和乳酸生成方向转变，这可能是补偿性反应。蛋白质组学和代谢组学数据支持这一观点，显示出在具有高增生性表型的AD亚型中，糖酵解酶的上调和碳水化合物代谢的增加。

当葡萄糖利用变得不足时，线粒体可以代谢脂肪酸（FAs）和酮体。然而，证据存在矛盾：一些研究报告称，暴露于Aβ的星形胶质细胞中脂肪酸β-氧化增强，而另一些研究则显示脂肪酸氧化酶的下调和神经元脂肪酸清除效率低下，导致氧化应激和脂毒性。脂质组学分析还显示了脑脊液（CSF）和血液中的特定脂肪酸谱，这些脂肪酸与从MCI向AD的转化相关。总体而言，尽管替代燃料可能在短期内支持能量需求，但对脂质的依赖会随着时间推移变得不适应，并导致线粒体能量生成的崩溃。

越来越多的遗传证据表明，脂质代谢的失调在LOAD的发病机制中扮演着重要角色。大规模的全基因组关联研究（GWAS）已经鉴定了81个与AD相关的常见基因变异，并且一致地发现了与脂质运输、炎症和代谢相关的通路的富集。除了众所周知的LOAD的主要遗传风险因素APOE ε4外，CLU基因座的变异也与AD风险增加有关。最近的一项针对不同神经病理学终末表型的GWAS研究发现，APOE基因座的广泛区域与多种AD终末表型相关，并且发现APOC2基因座与脑淀粉样血管病有关。最近的外显子组测序研究，可以识别更多的罕见变异，发现APOE脂化相关基因ABCA1和ATP8B4的有害多态性。这些基因编码影响ApoE脂化的胆固醇和磷脂输出介质。脂化对于ApoE的结构构型和功能至关重要，使ApoE能够与Aβ肽相互作用并促进其从大脑中的清除。因此，与这些变异相关的脂蛋白组成和功能的改变可能会加剧Aβ的积累和AD的发病机制。

除了脂质运输和ApoE功能，ABCA7基因座的变异——一种调节线粒体磷脂代谢的因子——也表明代谢改变在AD发病机制中的作用。这得到了最近的一项研究的支持，该研究整合了GWAS和人类大脑蛋白质组学数据，报告了LACTB基因与AD的因果关联。LACTB编码一种线粒体蛋白酶，通过对其所调控的多种酶（如磷脂酰丝氨酸脱羧酶和磷脂酶A2）的影响，在脂质代谢中发挥作用。该研究还发现了EPHX2的关联，EPHX2参与了由细胞色素P450系统（CYP）生成的花生四烯酸代谢物的降解。这些生物活性代谢物可以调节脑血流，通过促进血管舒张和调节神经炎症。影响EPHX2活性的多态性已被关联到缺氧-葡萄糖剥夺引起的神经元死亡。最近的一项GWAS研究发现，CYP1B1-RMND2基因座的一个变异与基于皮层tau PET负担的tau沉积终末表型相关。CYP1B1在兴奋性神经元中高度表达，编码CYP酶家族的一个成员。值得注意的是，一些CYP基因（如CYP17、CYP19和CYP46A1）已被关联到AD病理。CYP家族成员参与脂质、类固醇和外源性物质的代谢，并参与氧化还原稳态的调节，这在线粒体生物学中起着至关重要的作用，反之亦然。氧化还原稳态的改变导致氧化应激，这将加剧tau病理和神经炎症。TOMM40编码线粒体跨膜通道的一个蛋白成分，是线粒体蛋白导入线粒体所必需的，它属于扩展的APOE基因座的一部分，包括调控元件，并且与APOE处于强烈的连锁不平衡中。这些数据突出了线粒体功能障碍在AD病理中的作用，并表明脂质代谢、氧化应激和神经退行性变之间存在复杂的相互作用。

早在1906年，Alois Alzheimer就注意到AD患者大脑中的脂质沉积，尤其是在胶质细胞中。自那时以来，临床和基础研究的大量证据已经强调了脂质紊乱可能作为AD风险、发病机制和进展的驱动因素。大脑的脂质组成具有独特性，其中胆固醇、鞘脂和磷脂在髓鞘、神经元膜和称为脂质筏平台的微域中高度集中，这些微域对于细胞信号传递、神经元交流和Aβ生成至关重要。

脂质组学已经一致地显示出在AD进展过程中大多数脂质类别的变化，早期的改变出现在患者和小鼠模型中。大量的鞘脂及其代谢物，包括神经酰胺，都显示出在AD患者的脑脊液和大脑中升高，这被认为会改变脂质筏的组成，并促进Aβ生成的淀粉样途径。相反，AD大脑中磷脂水平降低，包括磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸，这会损害膜的流动性并影响突触囊泡功能。在认知健康个体的血液中也检测到磷脂的减少，这些个体后来发展为AD，表明存在早期神经细胞膜的改变。Aβ的积累可能直接通过与磷脂相互作用破坏膜双层的完整性，而暴露于Aβ的细胞显示出脂质组的改变。最近的一项空间神经脂质组学研究显示，在人类死后AD大脑中，Aβ斑块附近的脂质微环境发生了显著改变。尽管脂质组改变是否是AD病理的驱动因素还是其后果仍不完全清楚，但它们对疾病进展的潜在影响值得关注。

多不饱和脂肪酸（PUFAs）是磷脂的重要组成部分，包括ω-3和ω-6脂肪酸。ω脂肪酸，特别是二十二碳六烯酸（DHA），对于大脑发育至关重要，其缺乏会损害大脑功能并扰乱神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞以及髓鞘、突触体和线粒体的细胞膜组成。PUFAs已被证明支持线粒体生物合成并调节与能量代谢相关的基因表达。最近的研究显示，AD大脑中PUFA衍生物的水平降低，即一些小的生物活性脂质介质，这些介质在炎症后恢复稳态中非常重要（参见“脂质介质：神经炎症及其解决中的关键角色”部分）。

大脑含有全身总胆固醇的25%，而类固醇代谢（包括胆固醇）与AD病理有关。由于胆固醇无法穿过血脑屏障（BBB），大多数胆固醇在大脑中通过新合成的方式产生，主要由星形胶质细胞完成。随后，胆固醇通过ApoE转运蛋白传递给神经元，这对于突触形成和神经元活动至关重要。胆固醇也是髓鞘结构和功能的重要组成部分。AD中胆固醇的合成、运输和外排显著失调。这种失调进一步加剧了Aβ斑块的积累，因为Aβ斑块会干扰胆固醇的运输和处理。胆固醇代谢物，如氧化固醇，会积累，而编码消除多余胆固醇及其产物24(S)-羟基胆固醇的神经元酶CYP46A1的表达减少。这表明由于降解和外排的减少，胆固醇稳态发生了失调。不仅AD期间CYP46A1受到损害，而且另一个消除多余胆固醇的互补途径，即胆固醇酯化为胆固醇酯并储存在脂滴（LDs）中，也受到影响。LDs由磷脂单层包围的中性脂质核心组成，作为储存站，有助于其内容物通过线粒体（和过氧化物酶体）进行降解，作为替代能量来源。值得注意的是，LDs和胆固醇酯在AD中积累。这些因素共同导致了胶质-神经元耦合的关键性损害，进而促进AD的病理性过程，如Aβ过量产生、磷酸化tau的积累和神经炎症。针对脂质和胆固醇代谢的治疗策略，如CYP46A1激活剂，可能在AD治疗中具有潜力。

大多数脂质组学研究依赖于整体大脑组织的分析，这掩盖了细胞类型特异性差异，而脂质组谱在不同脑细胞类型中似乎存在显著差异。最近的一项研究显示，人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞都表现出不同的脂质谱：神经元中磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺水平较高，小胶质细胞则富含鞘磷脂和磷脂酰丝氨酸，而星形胶质细胞中胆固醇酯和LDs水平较高，反映了其作为胆固醇供应者的主要作用。星形胶质细胞是AD风险基因APOE和CLU表达最高的脑细胞类型。它们对脂质代谢的改变特别敏感，并依赖于脂质代谢来维持中枢神经系统稳态，为神经元提供代谢支持并调节突触活动。星形胶质细胞产生的脂质对于髓鞘的形成和维持至关重要（少突胶质细胞的脂质合成很大程度上由星形胶质细胞补充）。最近的一项体外研究显示，星形胶质细胞对促炎细胞因子的反应性会影响自由胆固醇和酯化胆固醇的水平。反应性星形胶质细胞储存较少的脂质，胆固醇酯和甘油三酯水平较低，同时表现出更高的干扰素依赖性标记物，这表明胆固醇代谢直接参与星形胶质细胞的反应性和表型变化。线粒体脂肪酸代谢也是星形胶质细胞的核心，当其功能受损时，会触发神经炎症和神经退行性变。此外，反应性星形胶质细胞分泌的LDs可以改变周围细胞的脂质代谢。它们可以刺激神经元的脂肪酸氧化和氧化应激，通过白细胞介素-3信号调节小胶质细胞功能，并抑制脂肪酸和磷脂的生物合成。这些效应在携带APOE ε4基因型的星形胶质细胞中被放大。对死后AD大脑组织的分析显示，星形胶质细胞中胆碱（磷脂前体）的高合成与更高的认知韧性相关，这与星形胶质细胞脂质代谢在维持神经元健康中的作用是一致的。鉴于ApoE在星形胶质细胞脂质处理中的核心作用，一些基础研究已经探索了针对APOE的星形胶质细胞特异性调节作为恢复脂质和炎症平衡的策略。通过腺相关病毒介导的APOE ε4去除或通过反义寡核苷酸降低APOE表达的实验已经显示出减轻神经炎症和脂质失调的效果。基于这些证据，包括但不限于星形胶质细胞特异性APOE疗法在内的治疗策略可能成为恢复AD代谢稳态的有希望的策略。

少突胶质细胞负责产生髓鞘，这是一种富含脂质的结构，用于绝缘神经元轴突并确保有效的神经传递。这些细胞中脂质代谢的紊乱已被与多种疾病条件下的白质异常和认知能力下降相关，包括AD。AD中胆固醇代谢的改变和APOE ε4的存在导致髓鞘形成能力的下降和髓鞘更新的改变，进一步导致脱髓鞘、白质萎缩和认知能力下降。磁共振成像（MRI）研究显示，在人类早发性FAD和LOAD中，白质损伤发生在Aβ斑块和神经纤维缠结之前。

小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞，对脂质代谢的改变也高度敏感，这些变化影响它们的转录谱和与神经元的相互作用。当暴露于Aβ斑块时，它们会产生ApoE并上调其表达，同时与CLU共同表达。小胶质细胞还表达AD风险基因TREM2，几乎只在小胶质细胞和脑内周围巨噬细胞中表达。有趣的是，除了作为脂质感应器，调节小胶质细胞对Aβ病理的反应外，TREM2还调节其清除髓鞘碎片衍生胆固醇的代谢能力。TREM2功能丧失导致小胶质细胞内脂质的病理性积累，这一现象在AD大脑中以LDs的形式观察到。在额颞叶痴呆的tau病理中，小胶质细胞中的LD积累会导致促炎表型，从而加剧神经元损伤。APOE ε4基因型会促进小胶质细胞和星形胶质细胞中的LD积累和脂质失调，这导致小胶质细胞反应性增加，吞噬能力下降，以及Aβ的清除受损。这种状态与Aβ斑块的接近度、tau磷酸化和神经毒性增加相关。无偏见的脂质组学分析发现，二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2）是将游离脂肪酸转化为甘油三酯的关键酶，促进小胶质细胞LD的形成，而该酶在5xFAD小鼠和AD大脑中表达增加。针对小胶质细胞脂质代谢的干预——无论是调节LD形成、增强脂质清除还是减轻APOE4相关的毒性——都可能成为一种有前景的治疗策略。

线粒体调节脂肪酸代谢，同时也受到脂质代谢的影响。脂肪酸β-氧化在AD中变得紊乱，这与认知能力下降和神经退行性变相关。这条途径中的关键酶是肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1），它促进了长链脂肪酸穿过外线粒体膜（OMM）。CPT1的活性在MCI到AD的连续过程中下降，并且进一步受到线粒体碎片化的影响，这是AD病理的一个标志。尽管线粒体脂质和动态（包括分裂和融合，这些过程驱动线粒体网络的连通性）在AD中的直接联系仍然有限，但证据表明脂质的改变可能会加剧线粒体碎片化。线粒体双层膜富含脂质，如心磷脂、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺，这些对于维持结构完整性、嵴形态和流动性至关重要。心磷脂是一种线粒体独有的磷脂，因其能够促进膜曲率的负值而在线粒体嵴的折叠中起关键作用。心磷脂锚定GTP酶DRP1到OMM并增强其寡聚化，从而调节其在线粒体分裂中的作用。心磷脂还支持电子传递链中呼吸超复合物的组装，优化氧化磷酸化（OxPHOS）并防止电子泄漏导致活性氧（ROS）的产生。在AD患者的脑组织中，以及三重转基因AD小鼠和ABCA7缺陷的iPSC衍生器官中，心磷脂水平的下降与ATP缺乏和氧化损伤有关。此外，心磷脂特别受到tau积累的影响，这会导致OMM中富含心磷脂的区域发生线粒体肿胀并触发与神经退行性变相关的凋亡途径。

为了实现其功能，线粒体并不孤立运作，而是与多个细胞器和亚结构建立动态而精确的相互作用，包括但不限于LDs和内质网（ER）。这些相互作用和其与AD的相关性将在以下部分讨论。线粒体与ER之间的接触点称为线粒体相关膜（MAM），而物理接触点，包括这两个膜，称为线粒体-内质网接触（MERCs）。支架蛋白和接触调节蛋白构成了MERCs，这些接触点位于OMM和ER膜之间20-80纳米的距离内，允许两个细胞器之间交换信号和代谢分子。关键的细胞过程，如钙稳态、脂质代谢、ER应激反应、线粒体动力学和呼吸作用、自噬体和炎性体的形成，都发生在这些区域或受到其调控。这些过程在AD中均受到干扰，强烈表明线粒体-ER耦合的破坏可能与AD的发病机制有关。MERCs的上调是FAD和LOAD的共同特征，其中一些疾病相关的蛋白，如PS2和APP，参与了这一过程。

细胞脂质代谢依赖于正确的线粒体-ER耦合。例如，磷脂酰丝氨酸（PS）和磷脂酰乙醇胺（PE）的合成需要线粒体和ER在MERCs中的合作。这一途径在FAD和LOAD样本中上调，表明MAM介导的脂质稳态改变与AD有关。事实上，鞘脂途径在AD中也发生了改变，而MERCs参与了鞘脂代谢的（不）调节，增加了MAM中的神经酰胺。这些脂质运输的改变在AD中影响了线粒体功能和神经退行性变。增加的ACAT1活性在线粒体中促进胆固醇酯（CE）的合成，从而推动LDs中的脂质积累。升高的ATAD3A会破坏线粒体功能并减少CYP27A1的转录，进而影响胆固醇代谢。

在AD中，脂质代谢和线粒体细胞器相互作用还影响Aβ的加工和清除。我们建议，脂质失衡和线粒体脆弱性会增强神经炎症，线粒体作为促炎细胞器，会放大细胞应激反应。这种正反馈循环可能构成加速tau病理和突触功能障碍的临界点，与认知能力下降的启动相关。这些相互作用的复杂性在图3中得到了说明，该图总结了这些过程在AD中的关联证据。

除了大脑，系统性代谢疾病——包括糖尿病、血管功能障碍和脂质代谢紊乱——会创建慢性代谢应激，扰乱脂质稳态并增加线粒体脆弱性。对这种代谢失衡的适应能力或失败可能解释了为什么一些个体即使存在Aβ病理也从未发展为临床表现。我们的统一假设是，遗传易感性和代谢应激会使得线粒体对脂质紊乱更加敏感，从而建立了一种连锁反应，将全身健康与大脑病理联系起来。认识到脂质-线粒体相互作用作为AD病理的核心节点，对于开发针对高遗传和代谢风险个体的定制干预措施具有特别的前景。

尽管提出了上述框架，但仍存在一些知识空白。单细胞脂质组学和代谢组学将对于理解不同细胞类型中脂质组成和线粒体代谢的变化至关重要。这些见解可能有助于阐明代谢应激如何重塑线粒体通路，这些变化如何与遗传风险因素相交，以及为什么一些个体在存在Aβ病理的情况下表现出抗性。AI工具的发展，以整合脂质组学、代谢组学和影像数据集，为构建预测模型提供了有希望的策略，这些模型可以预测线粒体脆弱性和神经退行性变。从机制上讲，还有许多问题需要解决，例如AD中脂质组成的变化如何破坏线粒体结构和生物能量能力，LD-线粒体-ER相互作用如何调节应激反应，以及这些过程如何塑造胶质细胞中的炎症信号。线粒体正越来越多地被认识到是免疫代谢的枢纽，其中代谢物既驱动又响应炎症信号。阐明这些通路在小胶质细胞和星形胶质细胞中的作用，以及它们如何被性别特异性因素（如雌激素减少和APOE ε4）调节，对于理解系统性代谢应激如何转化为神经炎症和神经退行性变至关重要。

从转化研究的角度来看，脂质代谢的紊乱是一个强大的风险调节因子，反映了遗传易感性（如APOE ε4和CYP46A1）和影响胆固醇和全身代谢的生活方式因素。这些通路代表了临床可操作的治疗切入点。目前的研究策略包括他汀类药物、GLP-1激动剂、二甲双胍、氧化固醇调节剂以及生活方式干预，如饮食和运动（见表1）。然而，临床证据仍然有限，因为大多数试验正在进行中且结果尚不明确，而针对Aβ的药物在女性和APOE ε4携带者中表现出较低的疗效和增加的风险。还有更多机会可以通过恢复大脑胆固醇周转（如CYP46A1激活剂）和通过调节LD形成、增强脂质清除或减轻APOE4相关毒性来靶向小胶质细胞的脂质代谢。这突显了开发同时解决脂质代谢和线粒体功能障碍的替代方案的迫切需求，这些方案可能通过针对AD进展中潜在的代谢脆弱性提供基于机制的干预措施。