洛拉替尼（Lorlatinib）在台湾经治疗后的ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的实际疗效

《Journal of the Formosan Medical Association》：Real-world effectiveness of lorlatinib in previously treated ROS1 positive NSCLC patients in Taiwan

Lorlatinib demonstrates sustained efficacy and safety in 10 Taiwanese ROS1-positive NSCLC patients previously treated with TKIs, with a 30% ORR, 90% DCR, and median PFS of 24.4 months.分隔符

　　这项研究探讨了新型ATP竞争性大环酪氨酸激酶抑制剂（TKI）洛拉替尼（Lorlatinib）在台湾地区接受扩大访问计划（EAP）的ROS1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的实际应用效果与安全性。研究涵盖了10名患者，他们因先前的TKI治疗失败而接受洛拉替尼治疗，无论是否同时接受化疗。患者从开始接受洛拉替尼治疗起，至少被随访一年，直至研究结束。研究结果表明，洛拉替尼在ROS1阳性NSCLC患者中表现出良好的疗效和可控的安全性。

在这些患者中，有5名男性和5名女性，平均年龄为47.7岁。在洛拉替尼治疗前，有4名患者仅接受过克里唑替尼（Crizotinib），而其余6名患者则接受了两种或更多种ROS1 TKI治疗。总体实际缓解率（rwORR）为30%，而实际疾病控制率（rwDCR）高达90%。对于有脑转移的7名患者，脑部实际缓解率为29%，脑部实际疾病控制率为86%。在非脑部区域，实际缓解率为20%，而实际疾病控制率则达到了100%。这表明洛拉替尼在控制NSCLC的进展方面具有较高的效果，尤其是在脑部转移的情况下。

洛拉替尼的中位无进展生存期（PFS）为24.4个月，且在12个月和18个月时，有70%的患者仍然保持无进展状态。所有患者在研究结束时仍然存活，因此中位总生存期（OS）未被达到。这些结果突显了洛拉替尼在治疗ROS1阳性NSCLC患者中的持久疗效。尽管洛拉替尼已被批准用于ALK阳性NSCLC的一线治疗，但在ROS1阳性NSCLC中的应用仍处于探索阶段。然而，该研究的发现与之前的临床和真实世界数据一致，表明洛拉替尼在这一人群中具有良好的治疗前景。

洛拉替尼的主要不良反应是高脂血症，影响了7名患者，其中6名患者的不良反应等级为1或2，一名为3级。此外，还报告了抑郁、体重增加、周围神经病变、水肿、言语影响等不良反应，但这些不良反应的严重程度较低，且没有因药物不良反应导致死亡的病例。这些不良反应的出现频率与临床试验中的报告相似，说明洛拉替尼在实际应用中的安全性得到了验证。值得注意的是，尽管洛拉替尼具有良好的抗肿瘤活性，但在实际治疗过程中，由于不良反应的出现，有两名患者调整了剂量，分别降至75毫克和50毫克。

研究中还提到，由于洛拉替尼具有良好的血脑屏障穿透能力，它在预防脑转移方面表现出显著优势。这一特性使其成为治疗ROS1阳性NSCLC患者的一个重要选择，尤其是在传统TKI治疗失败后。尽管在某些情况下，患者可能会经历疾病进展，但其中一名患者因寡进展（oligoprogression）而接受了局部治疗，并继续使用洛拉替尼，因为治疗医生评估其仍能获得临床益处。这表明洛拉替尼在某些情况下能够维持疗效，即使在疾病进展后仍能提供一定的治疗效果。

研究还指出，由于该研究是回顾性的，存在一些局限性。例如，约70%的患者缺乏记录的ECOG表现状态数据，这可能影响对患者整体健康状况和治疗效果之间关系的评估。此外，研究样本量较小，随访时间相对较短，这可能限制了结果的普遍适用性。因此，未来需要更多前瞻性研究，以标准化数据收集方式进一步评估洛拉替尼在ROS1阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。

研究团队由来自台湾大学医院内科的科学家组成，他们通过分析真实世界数据，进一步验证了洛拉替尼在ROS1阳性NSCLC患者中的治疗效果。该研究不仅补充了现有文献中关于洛拉替尼在亚洲人群中的应用数据，还为临床实践提供了重要的参考。此外，研究还强调了在实际治疗过程中对血脂水平的监测和管理的重要性，建议在治疗初期每2至4周进行一次血脂检查，并根据情况调整治疗方案。这为临床医生在使用洛拉替尼时提供了实际指导，特别是在处理与血脂异常相关的不良反应方面。

总体而言，这项研究为ROS1阳性NSCLC患者提供了一个重要的治疗视角。尽管洛拉替尼尚未被批准用于ROS1阳性NSCLC，但其在真实世界中的应用效果和安全性数据表明，它可能成为一种有效的治疗选择。特别是在脑转移患者中，洛拉替尼的治疗效果得到了充分体现，这为其在这一亚群中的应用提供了依据。同时，研究还指出了实际治疗中可能遇到的挑战，如不良反应的管理、数据记录的不完整性以及样本量的限制。未来的研究需要进一步探索这些问题，以确保洛拉替尼在实际临床中的广泛应用和优化治疗策略。

在讨论部分，研究团队还回顾了其他真实世界研究和临床试验的结果，进一步支持了洛拉替尼在ROS1阳性NSCLC患者中的应用价值。例如，Zhu等人在新加坡、香港、台湾等地的EAP中报告了19名ROS1阳性NSCLC患者，其中21%接受过一线或二线系统治疗，42%接受过三线治疗，16%接受过四线或更高级别的治疗。这些患者的实际缓解率为41%，高于本研究中30%的水平，而实际疾病控制率为94%，同样高于本研究的90%。此外，洛拉替尼的中位无进展生存期为11.9个月，而本研究的中位无进展生存期为24.4个月，显示出更长的疗效持续时间。

Peled等人在土耳其、瑞士、俄罗斯、以色列、德国、法国和美国的17名ROS1阳性NSCLC患者中也观察到了类似的结果。其中，有6名患者将洛拉替尼作为二线治疗，6名作为三线治疗，3名作为四线治疗，1名作为七线治疗，1名作为八线治疗。这些患者的实际缓解率分别为62%和67%，而实际疾病控制率分别为92%和78%。这表明洛拉替尼在不同线数治疗中均表现出良好的疗效，尤其是在之前接受过多种TKI治疗的患者中。

Frost等人在德国的早期访问计划中研究了接受过多种ALK/ROS1特异性治疗的患者，结果显示洛拉替尼在ROS1阳性患者中的实际缓解率为84.6%，中位无进展生存期为11.0个月。这些结果与本研究以及其他真实世界研究中的发现一致，表明洛拉替尼在ROS1阳性NSCLC患者中的治疗效果具有一定的普遍性。此外，Shaw等人在12个国家中评估了69名接受洛拉替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者，结果显示，对于未接受过ROS1 TKI治疗的患者，洛拉替尼的中位无进展生存期为21个月，实际缓解率为62%。对于接受过克里唑替尼治疗的患者，中位无进展生存期为8.5个月。这些结果进一步证明了洛拉替尼在不同治疗阶段的疗效，无论是对于初治患者还是之前接受过TKI治疗的患者。

在安全性方面，其他真实世界研究也报告了类似的不良反应模式。例如，Zhu等人指出，高胆固醇血症、高甘油三酯血症和认知障碍是常见的1至2级不良反应。Peled等人的研究显示，洛拉替尼的不良反应包括高胆固醇血症（46%）、高甘油三酯血症（43%）、周围水肿（47%）、体重增加（24%）、疲劳（24%）和认知影响（18%）。Frost等人的研究则主要关注高胆固醇血症和周围水肿，而Shaw等人的全球I/II期研究则显示高甘油三酯血症（19%）和高胆固醇血症（14%）是最常见的不良反应。这些结果表明，洛拉替尼在实际应用中的安全性得到了广泛验证，且没有发现新的安全问题。

此外，研究团队还强调了在真实世界研究中可能存在的数据局限性。例如，由于ECOG表现状态未被记录，研究无法全面评估患者的整体健康状况对其治疗效果的影响。同时，研究样本量较小，随访时间较短，这些因素可能限制了结果的普遍适用性。因此，未来的研究需要更长的随访时间，并采用前瞻性研究设计，以更准确地评估洛拉替尼的疗效和安全性。

研究还指出，洛拉替尼在实际应用中的主要不良反应是高脂血症，这通常在治疗开始后的2至4周内出现。然而，这些不良反应可以通过血脂调节治疗得到有效控制，如使用他汀类药物（如匹伐他汀、普伐他汀和罗苏伐他汀），这些药物与洛拉替尼代谢相关的细胞色素P450酶的相互作用较少。因此，建议在治疗初期每2至4周进行一次血脂检查，并根据检查结果调整治疗方案。对于持续或主要表现为高甘油三酯血症的患者，可以考虑联合治疗，如使用贝特类药物或鱼油酸，以实现最佳的血脂控制。

尽管本研究的样本量较小，但其结果仍然具有重要的临床意义。它不仅提供了关于洛拉替尼在ROS1阳性NSCLC患者中的实际应用效果的数据，还为未来的治疗策略提供了参考。此外，研究还强调了在实际治疗过程中对不良反应的监测和管理的重要性，特别是在处理与血脂相关的不良反应时，需要采取适当的干预措施。

总的来说，这项研究为ROS1阳性NSCLC患者提供了一个重要的治疗视角，表明洛拉替尼在这些患者中具有良好的疗效和可控的安全性。尽管存在一些局限性，如数据记录不完整和样本量较小，但研究结果仍然支持洛拉替尼作为治疗ROS1阳性NSCLC患者的一种有效选择。未来的研究需要进一步探索这些问题，以确保洛拉替尼在实际临床中的广泛应用和优化治疗策略。