升清降浊胶囊通过下调CHAC1基因来抑制HIF-1通路，从而缓解慢性肾病患者中的肠道炎症

《MEDIATORS OF INFLAMMATION》：Shengqing Jiangzhuo Capsule Alleviates Intestinal Inflammation in Chronic Kidney Disease by Downregulating CHAC1 to Inactivate the HIF-1 Pathway

中药复方SQJZ胶囊通过抑制CHAC1和HIF-1信号通路减轻慢性肾脏病（CKD）大鼠肾损伤及肠道炎症，机制涉及降低炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α和氧化应激标志物ROS、MDA，同时上调抗氧化酶SOD活性。

　　慢性肾病（CKD）作为一种全球性健康问题，对患者的生活质量和寿命造成了严重威胁。随着研究的深入，科学家们逐渐认识到肠道与肾脏之间存在复杂的相互作用，这种“肠-肾轴”在CKD的发展中扮演了关键角色。肠肾轴是指肠道与肾脏之间的双向沟通机制，肠道炎症不仅影响消化道功能，还可能通过炎症因子和氧化应激等途径对肾脏造成损害。因此，针对肠道炎症的治疗策略在CKD的管理中变得尤为重要。在此背景下，中药制剂“生清降浊胶囊”（SQJZ）被提出可能通过调节肠肾轴来改善CKD的病理过程，然而其具体作用机制仍需进一步探究。

SQJZ胶囊是一种基于传统中医理论开发的中药配方，由大黄、土茯苓、槐花和黄芪等成分组成。它被广泛用于慢性肾功能不全的治疗，具有增强正气、消除湿浊、排毒、活血化瘀等作用。研究表明，SQJZ不仅能够延缓肾纤维化，还可能通过多种机制改善肾功能。然而，其对肠道炎症的具体作用以及涉及的关键分子信号通路仍不清楚。为此，研究者们通过动物实验和细胞模型，深入探讨了SQJZ对CKD模型大鼠肠道炎症的调节作用及其潜在的分子机制。

在实验设计方面，研究人员采用了腺嘌呤诱导的CKD大鼠模型，通过4周的SQJZ治疗观察其对肾功能的改善效果。结果表明，SQJZ显著降低了血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCR）和尿蛋白/肌酐比值（ACR），同时减轻了肾脏的组织病理损伤。这些结果提示SQJZ对CKD具有潜在的治疗价值。进一步的肠道组织分析显示，SQJZ能够抑制肠道中促炎因子如IL-1β、IL-6和TNF-α的表达，降低氧化应激指标如ROS和MDA，同时增强超氧化物歧化酶（SOD）的活性。这表明SQJZ可能通过抑制肠道炎症和氧化应激来改善CKD的全身性病理特征。

为了进一步揭示SQJZ的作用机制，研究者们结合转录组测序和生物信息学分析，识别出SQJZ在肠道组织中调控的下游信号通路。结果显示，HIF-1信号通路是SQJZ作用的关键路径之一。HIF-1（缺氧诱导因子1）是一种重要的细胞应激反应调节因子，参与炎症、氧化应激和细胞凋亡等过程。HIF-1α作为HIF-1的核心亚基，其表达和稳定性直接影响HIF-1的转录活性。研究发现，SQJZ治疗显著降低了CKD大鼠肠道中HIF-1α的表达，同时抑制了其下游靶点如VEGF和GLUT1的表达，这进一步支持了SQJZ对HIF-1信号通路的调控作用。

在细胞实验中，研究人员利用LPS（脂多糖）诱导的肠上皮细胞模型（NCM460细胞）来验证SQJZ对肠道炎症的潜在作用。通过siRNA技术敲低CHAC1（CHAC家族γ-谷氨酰环化酶1）的表达，发现其显著降低了LPS诱导的细胞凋亡和炎症反应，同时增强了细胞的抗氧化能力。而当使用HIF-1α激活剂Fen-d3处理后，这些有益效应被逆转，说明HIF-1α可能在SQJZ的治疗作用中起到关键的中介作用。此外，SQJZ与CHAC1敲低联合使用时，表现出更显著的抗炎效果，进一步支持CHAC1作为SQJZ干预肠道炎症的关键靶点。

这些结果不仅揭示了SQJZ通过抑制CHAC1和HIF-1α信号通路来减轻CKD相关肠道炎症的分子机制，还为开发针对肠道靶点的新型CKD治疗策略提供了科学依据。CHAC1在肠道中表达并参与多种细胞应激反应，如热应激诱导的肠上皮损伤。它通过促进谷胱甘肽降解，加剧氧化应激和细胞凋亡，进而破坏肠道屏障功能。而HIF-1α作为缺氧应答的重要调节因子，其异常激活可能导致炎症和氧化应激的加重。因此，SQJZ可能通过抑制CHAC1的表达，减少其对HIF-1α的促进作用，从而在分子层面发挥抗炎和抗氧化效应。

值得注意的是，SQJZ的作用机制可能涉及其多种活性成分的协同效应。例如，其中的槲皮素（Quercetin）是槐花的主要成分，它可以直接结合HIF-1α的PAS-B结构域，抑制其二聚化和转录活性。这种作用机制与SQJZ在肠道组织中抑制HIF-1α表达的结果相一致。此外，大黄中的白藜芦醇和大黄素也可能通过影响HIF-1α的稳定性，间接发挥抗炎作用。这些活性成分的协同作用可能解释了SQJZ在体内表现出的多重生物效应。

本研究的局限性也值得关注。首先，转录组分析中控制组的样本数量较少（n=2），这可能影响对细微基因表达变化的检测能力。尽管通过FDR控制筛选确定了潜在的信号通路，但更大规模的实验可能有助于提高结果的可靠性。其次，虽然短期用药（4天）制备的药物血清在体外实验中表现出与长期体内治疗相似的抗炎效果，但是否能完全模拟慢性治疗的生理效应仍需进一步验证。此外，虽然本研究通过基因敲低和药物激活确认了CHAC1与HIF-1α之间的功能关系，但缺乏直接的分子对接实验或共免疫沉淀等技术来验证SQJZ成分是否能与CHAC1或HIF-1α直接结合。因此，未来的研究应采用更全面的分子互作分析手段，以确认SQJZ成分与这些关键蛋白的相互作用。

此外，本研究虽然在分子层面展示了SQJZ对肠道屏障功能的改善作用，但缺乏直接的功能验证，如荧光素-葡聚糖渗透性实验或跨上皮电阻测量，这些实验能够更准确地评估肠道屏障的完整性。因此，未来的研究可以进一步结合功能实验，全面评估SQJZ对肠道屏障功能的生理效应。

综上所述，本研究首次揭示了SQJZ通过抑制CHAC1表达，进而调控HIF-1α信号通路，减轻CKD相关的肠道炎症。这一发现不仅为CKD的治疗提供了新的思路，还强调了肠道在CKD病理过程中的重要性。SQJZ作为一种传统中药制剂，其抗炎和抗氧化特性可能使其成为一种有潜力的肠靶向治疗药物。未来的研究应进一步探索SQJZ成分与肠道靶点的直接作用机制，同时通过更广泛的实验验证其在不同病理模型中的治疗效果，以推动其在临床中的应用。