墨西哥的肺炎链球菌性脑膜炎：在儿童患者中引入肺炎链球菌结合疫苗前后血清型分布及抗菌药物耐药性的变化。GIVEBPVac研究小组的研究结果

《Journal of Infection and Public Health》：Pneumococcal meningitis in Mexico. Serotype distribution and antimicrobial resistance before and after the introduction of pneumococcal conjugate vaccines in pediatric patients. Results from the GIVEBPVac group

肺炎球菌性脑膜炎在墨西哥的血清型分布和抗生素耐药性变化研究，基于1993-2024年GIVEBPVac监测网络的前瞻性分析。结果显示疫苗显著降低14、6B、19F、23F等疫苗型血清型病例（从77.2%降至33.3%），但非疫苗型血清15B、23B等比例上升至66.7%。抗生素耐药性整体上升，特别是19A和15B的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）比例达38.6%和12.3%。研究强调需持续监测血清型演变，推进更高价疫苗（如PCV20）接种以应对耐药性挑战。

　　肺炎球菌性脑膜炎是一种严重威胁儿童健康的中枢神经系统感染性疾病，尽管肺炎球菌结合疫苗（PCV）已广泛应用于预防，但该疾病仍是全球范围内导致儿童发病率和死亡率的重要病原体之一。这项研究通过分析墨西哥儿童肺炎球菌性脑膜炎病例的流行病学数据，探讨了疫苗引入前后肺炎球菌血清型分布和抗菌药物耐药性（AMR）的变化，旨在评估疫苗对疾病负担的长期影响，并为未来免疫策略的优化提供依据。

### 疫苗引入前后的血清型分布变化

研究团队通过对1993年至2024年间收集的575例儿童肺炎球菌性脑膜炎分离株进行分析，发现疫苗引入前后血清型的分布发生了显著变化。在疫苗引入之前，血清型14、6B、19F和23F占病例的近50%，这些血清型在疫苗实施后逐渐减少，尤其是在PCV7和PCV10引入后。然而，随着PCV13的全面实施，非疫苗血清型的比例显著上升，达到66.7%。值得注意的是，血清型19A和15B在PCV13时期出现了明显的增长，而23B和6C则成为非疫苗血清型中新的耐药性代表。

这一变化表明，尽管PCV在减少疫苗血清型（VS）疾病方面取得了显著成效，但非疫苗血清型（non-VS）的持续传播仍然是一个挑战。血清型19A作为疫苗血清型之一，在疫苗实施后仍显示出较高的耐药性，甚至在2023年至2024年间重新出现。这种现象可能与疫苗覆盖率不足、抗生素使用模式、以及病原体的进化有关。此外，血清型3虽然在疫苗实施后频率有所下降，但其仍持续存在，这可能反映了当前疫苗对某些血清型的保护效果有限。

### 抗菌药物耐药性趋势

研究还发现，抗菌药物耐药性在疫苗实施前后呈现不同趋势。在疫苗引入前，耐药性主要集中在某些血清型上，而随着疫苗的普及，这些血清型的耐药性有所下降。然而，非疫苗血清型的耐药性却在上升，尤其是血清型15B、23B和35B。这种耐药性的变化与血清型的分布趋势相呼应，说明疫苗对某些血清型的控制可能促进了其他血清型的扩张和耐药性的增强。

研究团队指出，肺炎球菌性脑膜炎病例中，对青霉素和头孢曲松的耐药性显著增加，尤其是在PCV13实施后的时期。相比之下，氯霉素和万古霉素的耐药性在整个研究期间均未观察到明显上升。值得注意的是，血清型19A不仅在疫苗血清型中表现出较高的耐药性，而且在多药耐药（MDR）病例中占比最高，达到38.6%。这提示我们，尽管19A被纳入PCV13的保护范围，但其在临床中的耐药性问题仍然突出，特别是在一线治疗药物头孢曲松的使用上。

### 疫苗效果与持续挑战

研究结果显示，PCV的引入显著降低了墨西哥儿童肺炎球菌性脑膜炎的发病率，尤其是在疫苗血清型中。然而，非疫苗血清型的持续传播和某些疫苗血清型的耐药性上升表明，仅靠现有疫苗仍无法完全控制该疾病。血清型19A的重新出现和其在疫苗实施后的耐药性增强，成为研究中特别关注的现象。这可能与疫苗覆盖率不足、特别是第三剂或加强剂的接种率较低有关。

此外，血清型3的持续存在也表明，当前疫苗对某些血清型的保护效果有限，需要进一步优化疫苗配方。这些发现强调了持续监测血清型分布和抗菌药物耐药性的重要性，特别是在疫苗驱动的流行病学变化可能影响抗菌药物耐药性趋势的情况下。

### 疫苗的未来发展方向

为了应对非疫苗血清型的持续传播和耐药性问题，研究团队建议开发更高价的肺炎球菌结合疫苗，如PCV15、PCV20和PCV21。这些疫苗在某些国家已获得批准，并在临床实践中显示出更高的覆盖范围。例如，PCV20的理论覆盖范围可达60%，这可能对减少非疫苗血清型引起的疾病负担具有重要意义。然而，在墨西哥，这些更高价疫苗尚未广泛使用，因此需要进一步的政策支持和推广。

### 研究方法与数据来源

本研究基于墨西哥全国实验室监测网络GIVEBPVac，该网络自1993年起就开始对肺炎球菌疾病进行监测，并在2012年后整合为全国性的监测系统。通过收集和分析来自不同年龄组的肺炎球菌分离株，研究团队能够追踪疫苗引入前后血清型的动态变化。研究中使用的血清型鉴定方法为Neufeld-Quellung反应，而抗菌药物耐药性的检测则采用了肉汤微量稀释法，依据临床和实验室标准协会（CLSI）指南进行解读。

### 研究的局限性与政策建议

尽管本研究具有重要的科学价值，但也存在一定的局限性。首先，个体层面的疫苗接种数据不完整，这限制了直接评估疫苗效果的能力。其次，由于部分医院尚未采用分子诊断技术（如PCR），研究主要依赖于脑脊液培养方法，这可能导致对真实疾病负担的低估，特别是在那些在样本采集前已接受抗生素治疗的患者中。此外，缺乏基因组数据限制了对耐药机制和新兴非疫苗血清型克隆扩展的深入分析。

为了弥补这些不足，研究团队建议加强全国范围内的基因组监测，以更全面地了解病原体的进化和耐药性变化。同时，应考虑针对不同年龄段儿童的疫苗接种策略，特别是针对那些未完成疫苗接种的儿童群体。此外，政策制定者需要及时更新免疫策略，以适应不断变化的血清型分布和耐药性趋势。

### 疫苗与抗菌药物使用的关系

研究还指出，肺炎球菌结合疫苗不仅直接减少了疫苗血清型引起的疾病，还通过减少抗生素的使用间接降低了耐药性的发展。然而，随着非疫苗血清型的增加，抗生素的使用需求可能上升，从而增加了耐药性出现的风险。因此，研究团队强调，有必要将疫苗策略与抗菌药物管理政策相结合，以确保抗生素的合理使用，减少耐药性的发展。

### 疫苗对公共卫生的影响

总体而言，肺炎球菌结合疫苗在墨西哥的实施显著降低了肺炎球菌性脑膜炎的发病率，尤其是在疫苗血清型中。然而，非疫苗血清型的持续传播和某些疫苗血清型的耐药性上升，提示我们需要继续监测和评估疫苗的效果，并考虑引入更高价的疫苗以覆盖更多的血清型。此外，研究还指出，疫苗覆盖率不足可能会影响其对某些血清型的控制效果，因此需要加强疫苗接种的推广和教育。

### 未来研究方向

为了更好地理解肺炎球菌性脑膜炎的流行病学特征和疫苗效果，研究团队建议进一步开展基于基因组的监测研究，以揭示病原体的进化路径和耐药性机制。同时，应加强对不同年龄段儿童的疫苗接种率分析，特别是那些未完成疫苗接种的儿童群体。此外，研究还建议在公共卫生政策中纳入更多关于抗菌药物管理的内容，以确保抗生素的合理使用，降低耐药性的发展风险。

综上所述，肺炎球菌结合疫苗在墨西哥的实施对降低肺炎球菌性脑膜炎的发病率和死亡率起到了重要作用。然而，非疫苗血清型的持续传播和某些疫苗血清型的耐药性上升，表明我们需要继续监测和评估疫苗的效果，并考虑引入更高价的疫苗以覆盖更多的血清型。此外，疫苗策略与抗菌药物管理政策的结合，对于维持长期的公共卫生效益至关重要。