比克特格韦/恩曲他滨/替诺福韦艾拉芬胺治疗初发性HIV感染：疗效、安全性以及对病毒载量的影响（BIC-PHI临床试验）

《Journal of Infection》：Bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide for primary HIV infection: efficacy, safety and impact on viral reservoir (the BIC-PHI clinical trial)

急性HIV感染（PHI）患者使用比克替拉韦/恩曲他滨/替诺福韦альфа胺（BIC/FTC/TAF）治疗的疗效、安全性和病毒库动态研究。纳入64例PHI患者（<3个月），基线VL中位数5.7 log10 copies/mL，Fiebig VI期占16%。结果显示81% ITTe人群48周VL<50 copies/mL，93% OT人群VL<50 copies/mL，无严重药物相关不良事件。病毒库分析显示完整和缺陷DNA在48周均显著下降，且早期Fiebig阶段（II-IV）降幅更大。与回顾性对照组（其他整合酶抑制剂方案）相比，BIC/FTC/TAF组48周VL抑制率相当（93% vs 92%），但方案调整更少（0% vs 18%）。研究证实BIC/FTC/TAF在PHI患者中快速抑制病毒、安全性好，且有效降低病毒库，尤其对早期Fiebig阶段患者效果更显著。

　　在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的早期阶段，即原发性HIV感染（PHI）期间，及时启动抗逆转录病毒治疗（ART）对患者的长期健康和防止病毒传播具有重要意义。PHI指的是个体在感染后最初几个月内的急性或近期感染阶段，通常在感染后3个月内。这个时期是HIV病毒复制最为活跃的阶段，病毒载量（VL）往往达到高峰，有时甚至高达数百万拷贝/毫升。此外，PHI阶段也是免疫系统受到最大挑战的时期，由于病毒快速复制，免疫细胞数量可能显著下降，这不仅影响个体的免疫恢复，还可能增加病毒传播的风险。因此，快速启动ART并实现病毒载量的有效抑制是PHI治疗的核心目标。

本研究旨在评估一种新型三联ART方案——bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide（BIC/FTC/TAF）在PHI期间的疗效、安全性和对病毒潜伏库的影响。研究团队由来自西班牙多个医疗中心的专家组成，包括巴塞罗那克林克医院（Hospital Clínic de Barcelona）、巴塞罗那临床研究基金会（FRCB-IDIBAPS）以及巴塞罗那大学的科学家。研究在2021年1月至2022年9月期间进行，涉及64名确诊为PHI的参与者，其中94%为跨性别男性，78%为男男性行为者（MSM）。参与者在首次专科就诊后立即开始接受BIC/FTC/TAF治疗，且大多数在72小时内完成治疗启动。研究结果表明，BIC/FTC/TAF在48周时实现了高达81%的病毒载量低于检测限（VL<50 copies/mL）的疗效，且在治疗过程中未出现严重的不良反应，仅有3%的不良事件达到三级或四级，且没有导致治疗中断。

在PHI期间，病毒潜伏库的建立是关键问题之一。病毒潜伏库指的是被整合到宿主细胞基因组中的HIV病毒DNA，这些病毒可以长期潜伏并随时重新激活。研究团队通过一项名为“完整病毒DNA检测法”（Intact Proviral DNA Assay, IPDA）的检测方法，评估了BIC/FTC/TAF对病毒潜伏库的影响。IPDA通过分析CD4+ T细胞中的完整和缺陷型病毒DNA，能够更准确地反映病毒潜伏库的大小和结构。结果显示，经过48周的治疗，无论是处于早期Fiebig阶段（II-IV）还是晚期Fiebig阶段（V-VI）的PHI患者，其完整和缺陷型病毒DNA水平均显著下降，这表明BIC/FTC/TAF在抑制病毒复制和减少潜伏库方面具有良好的效果。

为了更全面地评估BIC/FTC/TAF的疗效，研究团队还将其与一项回顾性研究中的PHI患者进行比较，这些患者在PHI期间接受了其他基于整合酶链转移抑制剂（InSTI）的三联ART方案。回顾性研究中，参与者包括使用dolutegravir（DTG）、elvitegravir（EVG）和raltegravir（RAL）为基础的ART方案。结果显示，BIC/FTC/TAF在48周时的病毒载量抑制率与回顾性对照组相当（93% vs. 92%），且在治疗过程中未发生显著的不良反应或需要更换治疗方案的情况。相比之下，回顾性对照组中11%的患者在治疗期间更换了初始方案，其中部分原因是不良事件或病毒学失败。此外，研究还发现，BIC/FTC/TAF在早期阶段（如Fiebig II-IV）对病毒潜伏库的减少更为显著，尽管这些结果在统计学上并不总是具有显著性，但其趋势表明早期治疗可能对病毒潜伏库的控制具有潜在优势。

研究团队在讨论部分指出，尽管早期ART能够显著减少病毒潜伏库，但并不能完全避免病毒反弹。因此，除了早期治疗，患者的免疫系统状态和抗病毒治疗的依从性也对长期控制病毒至关重要。此外，研究还强调了BIC/FTC/TAF在PHI期间的优势，特别是在缺乏HIV耐药性检测结果的情况下，该方案具有较高的遗传屏障，可以有效应对潜在的耐药性问题。此外，BIC/FTC/TAF对乙型肝炎病毒（HBV）的活性也是其在PHI阶段治疗的重要优势，因为许多PHI患者可能同时感染HBV，而BIC/FTC/TAF能够有效抑制这两种病毒的复制。

研究还发现，PHI患者的治疗满意度较高，尤其是在48周时，大多数患者对整体健康状况和当前治疗方案表示满意。此外，睡眠质量在治疗过程中也有所改善，这可能与HIV诊断后的心理压力减轻有关。尽管部分患者报告了胃肠道和神经精神方面的不良反应，但这些不良事件大多为轻度或中度，且不影响治疗的持续性。研究团队还指出，由于PHI患者的诊断和治疗启动时间较短，使得在实际临床操作中难以进行大规模的随机对照试验，因此本研究采用回顾性对照的方法，虽然存在一定的偏差，但仍然能够提供有价值的参考数据。

本研究的局限性包括样本量较小、缺乏随机对照试验设计以及部分参与者未能提供完整的基线数据。此外，由于PHI患者在现代医疗环境中可能更倾向于使用暴露前预防（PrEP）药物，因此研究团队在本研究中排除了PrEP使用者，以确保对病毒潜伏库的评估不受PrEP的影响。然而，这一排除也限制了研究结果的广泛适用性，因为PrEP在某些PHI患者中可能具有重要的临床意义。

总体而言，本研究提供了关于BIC/FTC/TAF在PHI期间应用的重要信息。结果显示，该方案在快速病毒控制、高病毒抑制率和良好的安全性方面表现出色，能够有效减少病毒潜伏库的大小，并且对患者的免疫系统恢复具有积极影响。研究还强调了早期治疗的重要性，特别是在PHI阶段，由于病毒复制速度较快，早期干预能够最大程度地减少病毒对免疫系统的损害。然而，研究也指出，尽管早期治疗具有显著优势，但仍然需要结合患者的免疫状态和治疗依从性，以实现长期的病毒控制和免疫恢复。

未来的研究可以进一步探讨BIC/FTC/TAF与其他ART方案在PHI阶段的比较，特别是双药方案的使用情况，因为双药方案在某些情况下可能更具可行性。此外，随着PrEP的广泛应用，研究团队也建议未来的研究应考虑PrEP使用者在PHI治疗中的表现，以更好地指导临床实践。最后，本研究的结论支持在PHI阶段快速启动BIC/FTC/TAF治疗，作为一线ART方案，为PHI患者提供了新的治疗选择，有助于改善患者的预后并减少病毒传播风险。