柯萨奇病毒和腺病毒受体是内毒素诱发的心脏功能衰竭过程中炎症反应的一种新型调节因子

《Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus》：Coxsackie and adenovirus receptor is a novel regulator of inflammatory response in endotoxin-induced failing heart.

CXADR在脂多糖诱导的心脏功能障碍中具有双重作用，通过调控p38和NF-κB信号通路影响炎症反应和心肌功能。研究采用条件敲除小鼠模型，发现全身敲除CXADR加剧心脏损伤，而内皮特异性敲除则减轻炎症和改善心脏功能，机制涉及IL-17A信号通路和MKK3/6-p38通路的抑制

　　这项研究探讨了心脏在内毒素刺激下炎症反应的调控机制，特别是通过分析一种名为CXADR（柯萨奇病毒和腺病毒受体）的蛋白质在其中的作用。内毒素，如脂多糖（LPS），是一种由革兰氏阴性细菌产生的物质，它在机体的先天免疫反应中起着关键作用，可以引发严重的败血症，进而导致心脏功能障碍和休克。在败血症中，心脏功能障碍的发生率高达60%，这极大地降低了患者的生存率。尽管已有针对内毒素诱导心脏功能障碍的治疗方案，但这些方案往往效果有限或无效。因此，研究这种蛋白质在心脏炎症中的具体作用，有助于开发更有效的治疗策略。

CXADR最初被发现是柯萨奇病毒和腺病毒的受体，但它不仅仅局限于病毒的感染过程。在心脏中，CXADR被表达在心肌细胞、内皮细胞和上皮细胞上，并且在应激状态下，其表达水平会升高。这种升高与心脏功能的改善和炎症因子如白细胞介素（IL）-6和IL-1β的表达减少有关。然而，当整个机体中CXADR被敲除时，心脏功能却恶化，同时这些炎症因子的表达增加。相反，当仅在内皮细胞中敲除CXADR时，心脏炎症反而被减轻。这表明CXADR在心脏中的作用具有双重性，取决于其在细胞中的表达位置。

为了进一步验证这一发现，研究人员使用了基因工程小鼠模型，通过Cre-loxP系统生成了全基因组和内皮细胞特异性CXADR敲除小鼠。在这些模型中，研究人员观察到内毒素刺激后，CXADR的表达增加，伴随着心脏功能的恢复和炎症因子水平的下降。而全基因组CXADR敲除小鼠则表现出更严重的炎症反应和心脏功能障碍，而内皮细胞特异性敲除小鼠则显示出相反的趋势。这提示CXADR在心脏炎症反应中可能具有不同的调控作用，这为未来的治疗策略提供了新的思路。

研究还发现，CXADR可能通过调节某些信号通路，如p38 MAPK和NF-κB/p65，影响心脏的炎症反应。在内皮细胞特异性敲除小鼠中，p38的磷酸化水平降低，而全基因组敲除小鼠中，p38、MKK3/6和NF-κB/p65的磷酸化水平升高。这些结果表明，CXADR可能通过正向或负向调节这些通路的激活，从而在心脏炎症中发挥双重作用。这一发现具有重要的临床意义，因为通过靶向调控CXADR的表达，可能有助于改善内毒素诱导的心脏功能障碍。

此外，研究还发现，CXADR可能通过与细胞连接分子如JAML的相互作用，促进免疫细胞的招募，进而引发炎症反应。这种机制在内毒素刺激的心脏中尤为明显，且与IL-17A信号通路相关。IL-17A是一种重要的促炎因子，它在心脏功能障碍中起着关键作用。CXADR的表达可能通过不同的细胞类型，如内皮细胞或心肌细胞，对这一通路产生不同的影响。因此，CXADR在心脏炎症中的作用不仅限于其作为细胞连接分子的功能，还可能通过调节信号通路来影响炎症反应。

尽管这些发现为理解CXADR在心脏炎症中的作用提供了重要的线索，但研究也指出了一些局限性。例如，CXADR的敲除通常是在内毒素刺激前进行的，这在临床败血症的背景下可能并不适用。因此，研究CXADR在疾病发生后是否能够提供类似的保护作用仍需进一步探索。此外，该模型未能完全模拟人类败血症的广泛病理变化，也无法再现细菌复制和相关全身反应。因此，需要在其他败血症模型中进一步验证CXADR的作用。同时，CXADR如何具体调控心脏炎症反应的机制仍未完全明确，需要在体外实验系统中进行更深入的研究。

综上所述，这项研究首次揭示了CXADR在内毒素诱导心脏功能障碍中的双重作用，既可能是促炎因子，也可能是抗炎保护因子。这种作用可能取决于CXADR在细胞中的表达位置，如内皮细胞或心肌细胞。这些发现为未来的治疗策略提供了新的方向，即通过调控CXADR的表达来干预心脏炎症反应。然而，由于研究的局限性，进一步的临床研究和实验验证仍然是必要的，以全面理解CXADR在心脏疾病中的作用，并开发出更有效的治疗手段。