编辑推荐：
多取代嘧啶通过苯甲醇、苯乙炔和胍的基催化反应高效合成，产率达良好至优秀。对衍生物4af的结构表征显示其平面几何结构由N-H···N氢键稳定，晶体堆积中分散力占65% lattice energy。电子结构分析表明4af为最强亲核体（ΔE=4.28 eV），4ab为最佳亲电体，同步实验验证其作为还原剂（vIP=7.44 eV）和氧化剂（vEA=0.68 eV）的效能。该金属免费、可扩展的三组分合成方法为可持续杂环合成提供新途径。
Reicha | Rajesh B.R.D. Yamajala | Natarajan Sampath
有机合成与催化实验室，化学与生物技术学院，SASTRA Deemed大学，Thanjavur，613 401，泰米尔纳德邦，印度
摘要
通过苯甲醇或甲基芳烃、炔烃和胺类的碱催化反应，成功合成了多种取代的嘧啶，展示了该方法的多功能性。首先使用苯甲醇（1a）、苯乙炔（2a）和胍（3a）制备了18种衍生物，然后使用甲基芳烃（6a）与2a和3a合成了另外10种衍生物。其中一种嘧啶衍生物（4af）通过单晶X射线衍射进行了结构研究，其具有完全平面的几何结构，并由N-H···N氢键二聚体（R?2(8)合成子）稳定。Hirshfeld表面和能量框架分析表明，分散力占晶格能量的约65%，对晶体堆积起着关键作用。电子结构分析显示4af是最具反应性的亲核试剂（ΔE = 4.28 eV；软度和亲核性最高），而4ab是最强的亲电试剂。MEP映射进一步证实了4af的亲核性（N = 3.32 eV），其嘧啶环富含电子，并带有氢键供体胺基团，这解释了其超分子组装现象。vIP/vEA值表明4af是最有效的还原剂（vIP = 7.44 eV），而4ab是最有效的氧化剂（vEA = 0.68 eV）。总体而言，这种成本低廉且高度可扩展的无金属工艺是可持续杂环合成的重要进展，通过串联实验填补了效率上的空白。
引言
开发新的可持续化学转化方法是一个持续的努力方向。在此背景下，醇类作为有价值的工业原料和石化产品的可再生替代品，因为它们成本低廉、在自然界中储量丰富、可生物再生（来源于木质纤维素生物质）[1]，并且易于处理和储存。因此，绿色合成的当前重点是将廉价、可持续的醇类[2]转化为各种必需化合物。近年来，利用醇类[3]形成碳-碳和碳-杂原子键的方法越来越受欢迎。最近，有许多报道指出使用醇类作为主要原料可以生成不同的芳香族N-杂环化合物，包括喹唑啉[4]、吡啶[5]、嘧啶[6]、吡咯[7]、喹诺酮[8]、喹啉[9]和三嗪[10]等。大多数这些合成方案使用了钌、铜、锰、铂、铁和镍等贵金属催化剂[[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]]，这限制了这些方法的可扩展性和经济可行性。
含氮杂环化合物是一类天然产物，如巴比妥类药物、HIV治疗药物和磺胺嘧啶，它们一直备受关注。嘧啶在天然产物、药物、农用化学品和功能材料中普遍存在，在广泛的生物活性中发挥重要作用，包括抗真菌、抗菌、抗疟疾、抗癌、抗氧化和抗惊厥作用[17]。由于其显著的生物和药理性质，嘧啶骨架被用于多种治疗化合物中（图1），例如维生素B1、伊马替尼、雌激素拮抗剂、细胞毒性抑制剂、磺胺嘧啶和抗神经性疼痛药物[18]。有多种合成嘧啶的途径[19]。Mondal及其同事报道了一种在温和有氧条件下使用铁催化剂进行醇类与炔烃和胺类三组分脱氢偶联的方法（图2）[16]。Farooq等人介绍了一种无需溶剂的反应，通过一步或两步合成方法制备了来自查尔酮的嘧啶[18]。此外，Wei Guo开发了一种利用分子氧通过碱介导的胺类与肉桂醛C-H胺化的简便合成方法[19]。然而，早期的合成方案存在反应条件不理想或多步骤合成等缺点。因此，基于之前的研究，我们的初步目标是优化一种高效、低成本且实用的合成方法。在这里，我们报道了通过查尔酮中间体从苯甲醇、苯乙炔和胍的三组分反应合成多种取代嘧啶的方法（图2）。值得注意的是，使用甲基芳烃代替苯甲醇进行此类串联反应尚未被探索。
在这项工作中，我们提出了一种高效且低成本的合成多种取代嘧啶的方法。此外，还确定了一种嘧啶衍生物的单晶结构，并使用Hirshfeld表面分析、MEP表面映射和基于DFT的量子化学计算对其结构性质进行了分析。
合成方法与光谱分析
所有溶剂和试剂均来自Sigma-Aldrich、Avra Laboratories和TCI，未经纯化直接使用；薄层色谱使用Merck silica gel 60 F???板进行，柱层析使用硅胶（100–200目），熔点在开口毛细管中记录，未进行校正。1H和13C NMR谱在JEOL 600 MHz谱仪上使用CDCl?或DMSO-d?获得；化学位移以TMS为参考，以ppm为单位报告。
结果与讨论
在了解嘧啶的性质后，我们尝试进行环化反应，选择苯甲醇1a、苯乙炔2a和胍3a作为模型底物来测试所提出转化的可行性。在各种条件下进行了反应测试，使用不同的碱在DMSO中，在空气中100°C下回流，如表S1所示。使用了多种碱，如K2CO3、KH2PO4、K3PO4、NaOH、Et3N和tBuOK。其中，tBuOK成功实现了目标反应。
结论
通过醇类、炔烃和胺类在有氧条件下的三组分脱氢偶联，我们开发了一种实用的无金属、一步法合成多种取代嘧啶的方法，该方法具有中等至可接受的产率和广泛的底物兼容性。这是首次在无金属合成中使用甲苯。嘧啶的近平面几何结构由分子内C-H•••N和分子间N-H•••N非键作用控制。
CRediT作者贡献声明
Reicha：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，方法学，数据管理。Rajesh B.R.D. Yamajala：撰写 – 审稿与编辑，可视化，监督，项目管理，概念构思。Natarajan Sampath：研究，验证，撰写 – 审稿与编辑，软件，数据管理。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
R.B.R.D.Y. 感谢SASTRA Deemed University提供的财政支持（T. R. Rajagopalan教授的资助），Reicha感谢SASTRA Deemed University提供的奖学金。作者还感谢SASTRA Deemed大学化学系的DST-FIST NMR设施（授权号：SR/FST/CS-I/2018/62）。同时，我们也感谢Vellore的VIT提供的SC-XRD测量服务。
