六种二丁基锡肉桂酸酯的分子结构调控及其抗癌活性

《Journal of Molecular Structure》：Molecular structure regulation and anticancer activity of six dibutyltin cinnamates

六种丁基锡肉桂酸盐配合物（C1～C6）通过调节肉桂酸配体取代基类型和配体与锡的摩尔比（1:1 vs. 1:2）成功合成，均具有Sn4O4四核簇骨架和 ladder状金属氧簇结构。其中C3对HepG2细胞展现出显著抗癌活性（IC50=0.46±0.11 μM），其机制涉及DNA插入作用及G2/M期细胞周期阻滞。

　　

谭玉星|何雪颖|肖璐|杨新艳|谭玉君|姜五九

湖南省功能金属有机化合物重点实验室，湖南省有机金属新材料重点实验室，湖南衡阳师范学院化学与材料科学学院，中国湖南省衡阳市421008

摘要

成功合成了六种二丁基锡肉桂酸酯配合物（C1～C6）。通过元素分析、红外光谱（IR）、¹H核磁共振（¹H NMR）、¹³C核磁共振（¹³C NMR）、¹¹⁹Sn核磁共振（¹¹⁹Sn NMR）、X射线晶体衍射和热重分析（TGA）对其结构进行了表征。所有配合物的核心骨架均为Sn₄O₄四核簇，μ₃-O桥接氧原子将四个锡中心连接起来，形成梯形金属氧簇结构。不同配合物的区别在于肉桂酸配体与二丁基锡的比例。这些配合物均被测试了对NCI-H460、MCF-7和HepG2细胞的抑制活性。结果表明，配合物C3对HepG2细胞的抑制作用最为显著，其IC₅₀值为0.46 ± 0.11 μM。初步研究表明，配合物C3可诱导HepG2细胞发生凋亡，并导致细胞周期停留在G2/M期。通过紫外-可见光谱、荧光竞争实验和分子对接分析，发现C3能够有效插入DNA沟槽中。

引言

有机锡羧酸盐在基于金属的药物化学领域受到了广泛关注，因其具有多样的结构和显著的生物活性[[1], [2], [3], [4]]，其中二丁基锡衍生物在抗癌活性方面表现出独特的潜力[[5], [6], [7]]。研究表明，有机锡羧酸盐的结构和生物活性不仅取决于连接在锡原子上的烷基类型，还与羧酸配体的配位方式密切相关[[8], [9], [10]]。作为构建复杂结构的关键单元，羧酸配体在取代基类型、位置、电子效应和空间阻碍等方面存在细微的结构差异，这些差异会显著影响其与中心锡原子的配位方式，从而改变配合物的整体几何构型[[11], [12], [13]]。

肉桂酸及其衍生物是一类具有天然来源、良好生物相容性和潜在药理活性的有机羧酸配体，通过其丰富的配位位点和可修饰的苯环结构，为设计新型且功能可调的烷基锡配合物提供了可能[[14], [15], [16], [17], [18]]。此外，羧酸配体与烷基锡的化学计量比也是调节配合物分子结构的另一个关键因素[[19], [20], [21], [22], [23]]。研究发现，当羧酸配体与二丁基锡氧化物或二丁基锡氯化物以1:1或1:2（Sn:HL）的比例反应时，常常会产生结构迥异的产品。例如，1:1比例下倾向于形成具有双齿配位和桥接配位模式的四核双梯形结构，此时锡原子处于六配位状态[21,24,25]；而1:2比例下则更容易生成主要由单齿配位组成的四核单体，锡原子处于五配位状态[23]。比例的不同导致的结构多样性不仅影响配合物的物理和化学性质（如溶解度、稳定性），还可能通过改变分子大小、表面电荷分布和活性位点的可及性，显著调节其跨膜转运效率、细胞内积累能力和与特定生物分子的结合亲和力。最终，这些差异体现在抗癌活性的差异上。

因此，本研究旨在探讨肉桂酸配体结构修饰（引入特定功能基团）和反应化学计量比（1:1 vs. 1:2, Sn:L）对二丁基锡肉桂酸酯配合物形成的结构引导作用（方案1）。通过合理设计和合成一系列结构明确的新配合物，并利用X射线单晶衍射、核磁共振（¹H NMR、¹³C NMR、¹¹⁹Sn NMR）、红外光谱等方法对其分子结构进行了准确表征。在此基础上，进一步评估这些配合物对选定人类癌细胞系的体外抗癌活性，为开发高效的抗癌有机锡配合物提供了理论基础。

材料与方法

采用Elementar Unicube分析仪进行了C和H的元素分析。红外光谱（IR）在KBr压片上使用Shimadzu Prestige-21红外光谱仪在4000-400 cm^-1范围内记录。¹H NMR、¹³C NMR和¹¹⁹Sn NMR分析在Bruker AVANCE NMR光谱仪上进行。单晶X射线衍射（XRD）数据通过Bruker Smart Apex II衍射仪收集用于结构确定。热重分析（TGA）在NETZSCH TG209 F3仪器上进行记录。

合成

本实验系统地调节了二丁基锡氧化物（1 mmol或2 mmol）与不同取代肉桂酸（1 mmol）的摩尔比，在甲醇溶剂中实现了缩合反应，成功合成了六种四核有机锡氧簇配合物（C1～C6）。所有反应在温和的回流条件下（甲醇，4小时）均表现出较高的反应效率，目标产物通过室温静置结晶法获得，产率稳定。

结论

总之，通过二丁基锡氧化物与取代肉桂酸（HL1～HL6）的反应，成功合成了六种新型二丁基锡肉桂酸酯（C1～C6），其梯形结构通过元素分析、红外光谱（IR）、核磁共振（NMR）、X射线晶体学和热重分析（TGA）得到了明确确认。对抗NCI-H460、MCF-7和HepG2细胞系的抗癌活性筛选显示，配合物C3对HepG2细胞表现出显著的选择性，其IC₅₀值低至0.46 ± 0.11 μM。

作者贡献声明

谭玉星：撰写——初稿撰写、审阅与编辑、实验研究、方法学设计、数据可视化、数据分析、资金筹集。何雪颖：实验研究、数据验证、数据分析、资金筹集。肖璐：实验研究、数据验证、数据分析。杨新艳：实验研究、数据分析。谭玉君：方法学设计、实验研究、数据验证。姜五九：撰写——初稿撰写、审阅与编辑、项目管理、资金筹集、数据分析。

数据获取

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谭玉星：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法学设计、实验研究、资金筹集、数据分析。何雪颖：数据验证、实验研究、资金筹集、数据分析。肖璐：数据验证、实验研究、数据分析。杨新艳：实验研究、数据分析。谭玉君：数据验证、方法学设计、实验研究。姜五九：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、项目管理、方法学设计、资金筹集。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究工作。

致谢

本工作得到了湖南省功能金属有机化合物重点实验室（编号：2024HSKFJJ022、2024HSKFJJ024）、衡阳师范学院科学基金项目（编号：2025QD15、2024QD04）以及2025年湖南大学生创新创业培训计划（编号：S202510546045）的支持。