线粒体钙单向转运蛋白调节钙的动态变化，从而影响血小板的功能、生物能量代谢以及血栓形成过程

《Journal of Thrombosis and Haemostasis》：The mitochondrial calcium uniporter regulates calcium dynamics to drive platelet function, bioenergetics, and thrombosis

线粒体钙单向转运体（MCU）介导的钙通量调控对血小板激活和动脉血栓形成至关重要。本研究通过FeCl3诱导的颈动脉损伤模型和荧光染料结合Seahorse分析系统，发现MCU基因敲除小鼠的血小板在聚集、纤维蛋白原结合及分泌功能上显著受限，同时线粒体钙摄取减少导致细胞内钙稳态失衡，抑制SOCE和PLCγ2信号通路，并降低线粒体呼吸与ATP生成。该研究为靶向MCU的抗血栓治疗提供了新依据。

　　

Madankumar Ghatge|Gagan D. Flora|Rakesh B. Patel|Manasa K. Nayak|Mariia Kumskova|Tam Nguyen|Yuriy M. Usachev|Anil K. Chauhan

美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学内科血液学/肿瘤学系

摘要

背景

线粒体钙单向转运蛋白（MCU）是一种选择性钙离子（Ca²⁺）通道，负责介导线粒体内的钙离子摄取，维持钙离子稳态和线粒体生物能量代谢。虽然已知细胞质中的钙离子流动（来自致密管状系统DTS）以及储存依赖性的钙离子内流（SOCE）能够驱动血小板活化，但线粒体钙离子在血小板功能及血栓形成中的作用尚不完全清楚。

目的

探讨靶向MCU依赖的钙离子流动是否能够减弱血小板活化及动脉血栓形成。

方法

使用FeCl₃诱导的颈动脉损伤模型，在野生型（WT）和MCU^-/-小鼠中评估动脉血栓形成的易感性。通过荧光法检测Rhod-2和Fura-2标记的血小板中的线粒体和细胞质钙离子水平，并利用Seahorse细胞外通量分析仪分析血小板的生物能量代谢。

结果

MCU的基因缺失抑制了由激动剂引起的血小板功能，包括聚集、纤维蛋白原与整合素αIIbβ3的结合、颗粒分泌以及在纤维蛋白原上的扩展。MCU^-/-小鼠对体内动脉血栓形成的敏感性降低，且尾部出血时间未见改变，表明其止血功能正常。机制上，这些效应与钙离子稳态的紊乱有关：线粒体钙离子摄取减少、DTS中的钙离子释放异常，以及激动剂刺激下的MCU^-/-血小板中SOCE功能受损。与此一致的是，在胶原刺激的MCU^-/-血小板中，依赖钙离子的GPVI信号通路（如PLCγ2和PKC底物磷酸化）显著减弱。此外，线粒体钙离子摄取的紊乱显著影响了激动剂刺激下的MCU^-/-血小板的线粒体呼吸作用及ATP生成。

结论

MCU通过调节钙离子（线粒体和细胞质）的流动来促进血小板活化及血栓形成，因此具有成为抗血栓治疗靶点的潜力。