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蛋白S（PS）是抗凝关键因子，通过TAM受体酪氨酸激酶（Tyro3/MerTK）参与细胞信号传导。靶向PS的治疗策略包括增强或抑制其活性，应用纳米抗体、单抗及RNA干扰技术，分别用于预防和治疗血栓/出血性疾病。PS缺乏症（如纯合或杂合突变）导致严重凝血障碍，杂合子静脉血栓风险升高。PS调控的酪氨酸激酶信号对关节和骨骼组织具有保护作用，拓展了其治疗潜力。目前PS靶向纳米抗体在动物模型中显示强效抗凝效果，单抗在血友病/von Willebrand病Ⅰ期/Ⅱ期试验中初步有效。
拉贾·普林斯·埃拉德纳尼（Raja Prince Eladnani）、里姆·迪亚布（Rim Diab）、安妮·安杰利洛-谢勒（Anne Angelillo-Scherrer）
伯尔尼大学医院Inselspital血液科及中央血液学实验室，瑞士伯尔尼，CH-3010
摘要
蛋白质S（PS）是一种关键的抗凝物质，通过与TAM家族受体酪氨酸激酶Tyro3和MerTK的相互作用，在细胞信号传导中发挥其他作用。针对PS的治疗策略——无论是增强还是抑制其活性——已成为调节凝血和炎症的有前景的方法。这些方法包括纳米抗体、单克隆抗体和RNA干扰技术，具体取决于临床情况，旨在恢复止血平衡或预防出血。严重的PS缺乏症（纯合子或复合杂合子）会导致危及生命的疾病，如弥散性血管内凝血和暴发性紫癜。杂合子缺乏症与静脉血栓栓塞风险增加有关。这些发现凸显了精准调节PS活性的必要性。
一种能够增强PS活性的纳米抗体在小鼠模型中显示出强大的抗血栓效果，为这种新型、安全的抗凝策略提供了概念验证。相反，通过抑制PS活性可以治疗冯维勒布兰德病（von Willebrand disease）和血友病等出血性疾病。针对PS的单克隆抗体和小干扰RNA在临床前模型中均显示出安全性和有效性。值得注意的是，一种单克隆抗体在冯维勒布兰德病患者的1/2期试验中展示了安全性和初步疗效。除了凝血作用外，PS还通过Tyro3和MerTK受体信号通路对关节和骨骼组织具有保护作用，进一步拓展了其治疗潜力。这些发现支持继续开发针对PS的疗法，不仅对血栓性疾病和出血性疾病有益，也有助于减轻慢性出血状况下的组织损伤。
