综述：胰淀粉样多肽（Amylin）与肾素-血管紧张素系统：基于胰淀粉样多肽的治疗中是风险还是机遇？

《The Lancet Digital Health》：Amylin and the renin-angiotensin system: risk or opportunity in amylin-based therapy?

本文探讨Amylin受体激动剂与肾素-血管紧张素系统（RAS）的相互作用及其对心血管和肾脏保护的影响，提出通过联合RAS抑制剂可能增强疗效，并通过多维度研究验证机制。

　　

马塞尔·H·A·马斯基特（Marcel H A Muskiet）|马西莫·纳尔多内（Massimo Nardone）|帕特里克·C·N·伦森（Patrick C N Rensen）|大卫·Z·I·切尔尼（David Z I Cherney）|马克·E·库珀（Mark E Cooper）

荷兰莱顿大学医学中心内分泌科，内科系

摘要

我们假设，作为肥胖和2型糖尿病新兴治疗方法的阿米林受体激动剂（如普兰林肽）以及双重阿米林和降钙素受体激动剂（如卡格林肽），可能会激活肾素-血管紧张素系统（RAS），从而可能削弱这些疗法的心脏和肾脏保护作用。矛盾的是，像CagriSema这样的新一代阿米林基疗法在三期试验中显示出显著的降血压效果。除了阿米林通过促进体重减轻的间接作用外，我们还认为，同时使用RAS抑制剂（血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂）可以将阿米林诱导的RAS激活转向另一种具有保护作用的途径——该途径通过Mas受体发挥血管扩张、抗炎和抗增殖作用，这可能解释了这些疗法的部分治疗效果及其对心脏和肾脏的保护潜力。为了验证这一点，我们建议开展以下研究：（1）在有无RAS阻滞的情况下研究阿米林与RAS的相互作用；（2）按RAS抑制剂使用情况对二期/三期试验进行事后分析；（3）监测肾素、醛固酮、血管紧张素-(1–7)和ACE2的生物标志物研究；（4）通过RAS抑制剂的状态前瞻性地评估其对心血管和肾脏代谢的影响。这些研究旨在确定RAS抑制是否能够增强阿米林基疗法的整体疗效，以及是否应强烈推荐在患者中使用RAS阻滞剂。

引言

肥胖和2型糖尿病是密切相关的全球健康危机，导致发病率和死亡率上升，生活质量下降，其中心血管和肾脏并发症是这一负担的主要驱动因素。多激素受体调节剂（MHRMs）的开发在治疗这些代谢性疾病方面取得了重大进展，提供了具有临床意义的体重减轻和相关益处。¹这些疗法通常结合了GLP-1受体的激动作用与其他激素受体的激动作用。MHRMs以共配方形式（如CagriSema）或单分子GLP-1基结构存在，其中包含一种或多种额外的激素肽表位，从而能够同时激活或抑制激素受体（例如tirzepatide、maridebart cafraglutide和retatrutide）。¹这些激素通过叠加或协同作用调节食欲、能量消耗和其他关键途径，改善代谢控制，促进并维持体重减轻，并可能减少并发症，其治疗效果逐渐接近甚至有可能超越减肥手术。¹尽管MHRMs的临床开发主要针对代谢状况和结果，但其益处可能不仅限于血糖控制和体重减轻，还可能包括改善心血管和肾脏状况、提高生活质量以及降低死亡率。尽管GLP-1受体激动剂已经显示出这些益处，²但尚不清楚这些益处是否能够完全转移到MHRMs上，因为它们所包含的额外激素受体调节剂可能会通过心脏、血管和肾脏等组织中的受体活性放大或减弱这些效应。

章节摘录

阿米林的复兴

阿米林受体最近重新成为代谢疾病管理中经过验证的药物靶点。¹阿米林是一种由37个氨基酸组成的神经肽，属于降钙素肽家族，由胰腺β细胞在摄入葡萄糖、精氨酸和脂肪酸等营养物质时与胰岛素共同分泌。阿米林在餐后稳态中起关键作用，通过间接抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空和促进饱腹感来发挥作用。

阿米林与RAS

阿米林受体激动剂具有超出代谢调节和体重减轻范围的独立系统效应。已在多个器官和组织中发现了阿米林结合位点，包括心血管和肾脏系统，但完全组装的受体（降钙素受体及其活性修饰蛋白异二聚体）的分布尚未得到全面绘制。这一发现支持了越来越多的证据，表明阿米林可能直接参与这些生理过程。

结论

基于阿米林的疗法为肥胖和2型糖尿病的治疗提供了一个有前景的新药物类别。了解阿米林疗法与RAS之间的相互作用以及现有RAS抑制剂疗法如何调节这种相互作用，对于优化阿米林疗法的安全性和疗效至关重要。我们认为这是一个关键且及时的假设，值得在临床前和临床领域进行针对性研究，以进一步完善治疗方法。

利益声明

MHAM从其所属机构获得了阿斯利康（AstraZeneca）、拜耳（Bayer）、勃林格殷格海姆（Boehringer Ingelheim）、礼来（Eli Lilly）和诺和诺德（Novo Nordisk）的咨询费用。PCNR从诺和诺德（Novo Nordisk）和MSD获得了咨询费用，并从礼来（Eli Lilly）获得了研究资助（支付给其所属机构）。DZIC从詹森（Janssen）、拜耳（Bayer）、勃林格殷格海姆（Boehringer Ingelheim）、礼来（Eli Lilly）、阿斯利康（AstraZeneca）、默克（Merck）、Prometic和赛诺菲（Sanofi）获得了咨询费用、演讲酬金或两者兼有；并从詹森（Janssen）和勃林格殷格海姆（Boehringer Ingelheim）获得了运营资金。