安罗格罗利德通过靶向CDK1逆转肺癌对顺铂的耐药性：一项网络药理学和实验研究

《Letters in Drug Design & Discovery》：Andrographolide reverses lung cancer cisplatin resistance by targeting CDK1: A network pharmacology and experimental study

肺癌治疗中顺铂耐药问题突出，本研究发现Andrographolide（Andro）通过抑制CDK1表达逆转耐药，增强细胞凋亡，并建立分子机制模型。

　　在肺癌治疗领域，顺铂（cisplatin）的耐药性一直是影响疗效的重要因素。尽管顺铂作为一线化疗药物在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中发挥了关键作用，但其耐药性的发生使得许多患者无法获得长期的治疗效果，导致预后不良。为了克服这一挑战，科学家们不断探索新的药物和治疗策略，以提高顺铂的敏感性并增强其抗肿瘤效果。Andrographolide（Andro）作为一种来源于植物 *Andrographis paniculata* 的活性二萜内酯，近年来因其广泛的药理活性，如抗氧化、抗炎、抗病毒和免疫调节能力，而受到关注。此外，Andro 在多种癌症中表现出抗肿瘤特性，能够诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖和转移。然而，Andro 在肺癌中如何逆转顺铂耐药性的具体机制尚不明确，这限制了其在临床中的应用。

本研究通过整合生物信息学分析和实验验证，探讨了Andro在逆转肺癌顺铂耐药性中的作用机制。首先，研究人员利用两个独立的基因表达数据库（GSE60052和GSE21656）筛选出可能与顺铂耐药性相关的基因，并结合Andro的潜在作用靶点，识别出8个可能的关键靶点，包括IL6、ADAM17、GLUL、JAK1、PRKCE、CA12、CDK1和CA2。这些靶点在肺癌发生及顺铂耐药性中可能发挥重要作用。进一步的蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络分析揭示了这些靶点之间的复杂相互关系，其中CDK1被发现与多个关键通路存在交互，提示其在Andro作用机制中的重要性。

CDK1是一种在细胞周期调控中起关键作用的激酶，其表达水平的升高与多种癌症的进展和耐药性相关。在本研究中，研究人员通过检测A549/R细胞（顺铂耐药性肺癌细胞株）的CDK1表达水平，发现其在耐药细胞中显著上调。这表明CDK1可能在顺铂耐药性形成中起到关键作用。为了进一步验证这一假设，研究人员通过分子对接技术分析了Andro与CDK1之间的结合能力，结果显示Andro能够与CDK1形成稳定的结合，包括多种类型的相互作用，如疏水相互作用、氢键和盐桥。这一发现为Andro如何通过影响CDK1来逆转顺铂耐药性提供了结构基础。

随后，研究人员通过基因敲低实验，评估了CDK1在顺铂耐药性中的功能。结果显示，当CDK1表达被抑制后，A549/R细胞对顺铂的敏感性显著提高，细胞凋亡率也随之上升。这表明CDK1在维持顺铂耐药性方面具有重要作用，而其表达水平的降低可能有助于恢复顺铂的治疗效果。此外，研究人员还通过CDK1的过表达实验，验证了CDK1在Andro诱导的顺铂敏感性恢复中的拮抗作用。当CDK1被重新表达时，Andro诱导的细胞凋亡和顺铂敏感性恢复效应被逆转，进一步支持了CDK1在这一过程中的核心地位。

本研究还探讨了Andro通过调节CDK1实现其抗肿瘤效果的可能机制。CDK1的表达上调可能通过多种途径促进肺癌细胞的耐药性，例如维持细胞周期的持续进行、促进细胞增殖和抑制凋亡。通过抑制CDK1，Andro可能干扰这些过程，从而增强顺铂的治疗效果。此外，CDK1的调控可能还涉及其他信号通路，如PI3K/AKT和NF-κB通路，这些通路在肺癌的发展和耐药性形成中发挥重要作用。通过影响这些通路，Andro可能间接改变细胞的生存能力，使其对顺铂的敏感性提高。

在肺癌治疗中，顺铂的耐药性不仅影响患者的生存率，还增加了治疗的复杂性。因此，寻找能够有效逆转耐药性的药物或策略具有重要的临床意义。本研究通过系统分析Andro的作用靶点和机制，揭示了其通过抑制CDK1表达来增强顺铂敏感性的潜力。这一发现为开发基于Andro的联合治疗方案提供了理论依据，同时也为未来的研究指明了方向。然而，本研究仍存在一些局限性，例如主要基于体外实验，未来需要在体内模型和临床样本中进一步验证这些发现。

总之，本研究通过整合生物信息学和实验验证的方法，揭示了Andro在逆转肺癌顺铂耐药性中的作用机制，特别是其通过抑制CDK1表达来恢复顺铂敏感性。这些发现不仅加深了我们对Andro抗肿瘤作用的理解，也为肺癌的治疗策略提供了新的思路。未来的研究可以进一步探索CDK1与其他耐药相关通路的相互作用，以及Andro在不同肺癌亚型中的应用潜力，以期为临床治疗提供更具体的指导。