一种可注射的顺铂水凝胶在有效抑制肿瘤的同时，还能保持机体的抗感染免疫力

《Materials & Design》：An injectable cisplatin hydrogel effectively suppresses tumors while preserving anti-infective immunity

肿瘤患者化疗后易因免疫抑制引发感染，本研究设计了一种基于氧化透明质酸和羧甲基壳聚糖动态键合的水凝胶（CDDP@AHIC），通过局部缓释顺铂抑制肿瘤的同时减少对系统性T细胞（CD4+/CD8+）的抑制，维持IFN-γ分泌水平，显著降低小鼠死亡率。实验表明，系统性顺铂注射导致T细胞增殖受抑制、凋亡增加及Th1/Tc1细胞分化受阻，而局部水凝胶给药组在抑制肿瘤生长（剂量减半仍有效）的同时未显著降低外周T细胞活性及IFN-γ水平，且对肝肾毒性明显降低。该策略为化疗药物递送系统提供了新范式，兼具肿瘤抑制与免疫保护双重优势。

　　这项研究围绕着一种名为CDDP@AHIC的新型注射型水凝胶，探讨了其在癌症治疗中的应用潜力。CDDP是一种广泛使用的铂类化疗药物，因其高效的抗肿瘤活性而被临床广泛应用于多种癌症的治疗中。然而，CDDP在系统性给药时会引发一系列副作用，包括免疫抑制、肾毒性、神经毒性等。这些副作用不仅影响患者的治疗效果，还增加了患者感染的风险，特别是在治疗期间免疫系统受到抑制的情况下。因此，如何在减少药物毒性的同时，维持或增强患者的免疫功能，成为该研究的重点。

研究人员设计了一种基于氧化透明质酸（OHA）与羧甲基壳聚糖（CMC）交联的水凝胶体系，命名为AHIC。这种水凝胶通过形成动态的Schiff碱键实现药物的缓释，并通过引入咪唑二乙酸（IDA）的功能化修饰，进一步增强其对CDDP的结合能力，从而实现更持久的药物释放效果。CDDP被包裹在水凝胶中，形成CDDP@AHIC，以用于局部治疗。这种设计的初衷是希望通过局部给药方式，将药物集中作用于肿瘤部位，从而降低其对全身免疫系统的影响。

研究团队首先通过体内实验评估了CDDP对小鼠免疫系统的影响。结果表明，系统性注射CDDP会显著抑制小鼠外周血中的CD4⁺和CD8⁺T细胞的数量和功能。具体而言，CDDP减少了脾脏和肿瘤引流淋巴结中IFN-γ分泌的Th1和Tc1细胞比例，同时抑制了这些细胞的增殖能力，并降低了其表达Ki-67这一细胞增殖标志物的水平。这些发现表明，CDDP不仅会减少T细胞数量，还会直接影响其功能，从而削弱机体的抗感染能力。

为了验证水凝胶是否能缓解这些副作用，研究团队进一步比较了系统性注射CDDP与CDDP@AHIC的治疗效果。结果表明，CDDP@AHIC在抑制肿瘤生长方面表现出与系统性CDDP相似的疗效，但其对免疫系统的抑制作用明显减少。在感染模型中，当小鼠被接种B16黑色素瘤细胞并接受CDDP治疗后，它们在被Listeria monocytogenes（单核细胞增生李斯特氏菌）感染时表现出较高的死亡率。然而，使用CDDP@AHIC进行局部治疗的小鼠则能够维持较高的IFN-γ分泌水平，显示出更强的抗感染能力。这一结果表明，通过水凝胶实现的局部给药方式，能够在有效抑制肿瘤的同时，保留外周T细胞的免疫功能。

在体外实验中，研究团队进一步验证了CDDP对T细胞的直接抑制作用。他们发现，CDDP以剂量依赖性方式抑制了CD4⁺和CD8⁺T细胞的增殖，并诱导其凋亡。同时，CDDP还抑制了Th1和Tc1细胞的分化。这些体外结果与体内的观察相互印证，表明CDDP对T细胞的抑制作用是其抗肿瘤机制的一部分，但这种作用也对机体的免疫防御能力造成负面影响。

此外，研究还对CDDP@AHIC水凝胶的物理化学特性进行了系统分析。通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和核磁共振（NMR）技术，研究人员确认了水凝胶中功能基团的成功引入。水凝胶的结构具有良好的可注射性，能够在短时间内形成凝胶，并且在受到外力作用时表现出剪切变稀特性，便于在注射过程中保持结构完整性。同时，水凝胶还具备自修复能力，能够在断裂后迅速恢复其物理状态。这些特性使得CDDP@AHIC成为一种理想的局部药物递送系统。

在药物释放性能方面，CDDP@AHIC能够在12小时内释放约55%的CDDP，并在接下来的72小时内实现持续释放。这种缓释特性不仅有助于延长药物在肿瘤部位的作用时间，还能够减少药物在全身的扩散，从而降低其对非靶向组织的毒性。同时，通过H&E染色和细胞活性检测，研究团队发现CDDP@AHIC对肝肾等重要器官的毒性显著低于系统性注射的CDDP，进一步支持了其作为更安全治疗手段的潜力。

在抗感染能力的评估中，研究团队通过建立Listeria monocytogenes感染模型，比较了不同治疗方式对小鼠存活率的影响。结果表明，CDDP@AHIC治疗的小鼠在感染后表现出更高的存活率，这表明该水凝胶在保持抗肿瘤效果的同时，也能够有效维持外周T细胞的免疫功能。相比之下，系统性注射的CDDP导致了小鼠免疫系统的显著抑制，使得它们在感染后更容易死亡。

该研究还探讨了CDDP@AHIC水凝胶的广泛适用性。由于其缓释机制和对免疫系统的保护作用，这种药物递送系统不仅适用于CDDP，还可以用于其他化疗药物的局部治疗。通过调节水凝胶的释放特性，可以针对不同的药物和治疗需求进行定制化设计，从而实现更精准的靶向治疗。此外，研究团队还提出，结合肿瘤微环境响应性释放策略（如pH或还原敏感型）可以进一步提高药物在肿瘤部位的局部浓度，同时减少对正常组织的损伤。

总体而言，CDDP@AHIC水凝胶为解决系统性化疗药物带来的免疫抑制问题提供了一种创新性的解决方案。它通过局部给药和缓释机制，不仅能够有效抑制肿瘤生长，还能维持外周T细胞的免疫功能，从而降低感染风险。这一发现对于优化癌症治疗策略、提高患者生存率具有重要意义。此外，这种水凝胶技术的应用也扩展到了其他化疗药物，为个性化治疗和减少全身毒性提供了新的思路。

在临床应用方面，CDDP@AHIC的引入可能对癌症患者的免疫系统保护起到积极作用。许多癌症患者在接受化疗后，由于免疫系统功能受损，感染风险显著增加。这种水凝胶通过减少药物对免疫细胞的直接毒性，帮助患者在抗肿瘤治疗的同时保持抗感染能力。这对于那些需要长期治疗的癌症患者尤为重要，因为感染可能成为治疗过程中的致命威胁。

此外，该研究还强调了在设计抗肿瘤药物时，需要综合考虑药物对免疫系统的影响。传统的化疗药物虽然在抑制肿瘤方面表现出色，但其对免疫系统的破坏性也使得患者更容易受到感染。因此，未来的药物研发应更加注重药物递送系统的优化，以在降低毒性的同时，保留或增强免疫功能。CDDP@AHIC水凝胶的设计思路正是基于这一理念，为癌症治疗提供了一种新的平衡点。

在实验方法上，研究团队采用了多种技术手段，包括流式细胞术、组织病理学分析、药物释放测试等，以全面评估CDDP@AHIC的性能。这些方法不仅验证了水凝胶的抗肿瘤效果，还揭示了其对免疫系统的保护作用。同时，实验设计中还特别考虑了不同剂量和给药方式对小鼠免疫功能的影响，为后续研究提供了有价值的参考数据。

综上所述，这项研究通过设计一种新型的药物递送系统，成功缓解了CDDP在系统性给药时带来的免疫抑制副作用。CDDP@AHIC水凝胶在局部治疗中表现出良好的药物缓释性能，能够有效抑制肿瘤生长，同时维持外周T细胞的免疫功能，从而降低感染风险。这一成果不仅为CDDP的临床应用提供了新的思路，也为其他化疗药物的递送系统设计提供了借鉴。未来，随着更多类似水凝胶材料的开发，癌症治疗可能会朝着更精准、更安全的方向发展，从而改善患者的治疗体验和预后。