具有动态共价网络的多功能水凝胶传感器，用于辅助机器学习的帕金森病诊断以及加密的人机交互

《Materials Today Bio》：Multifunctional hydrogel sensors with dynamic covalent networks for machine learning-assisted Parkinson's disease diagnosis and encrypted human-computer interaction

柔性水凝胶应变传感器及其在帕金森病监测中的应用基于动态共价交联的多组分协同网络设计，开发了一种具备高机械强度（>0.146 MPa）、优异导电性（>0.55 S/m）和强皮肤附着力（>77.8 kPa）的智能水凝胶传感器。该传感器通过摩尔斯电码传输机制实现运动信号编码，结合LSTM神经网络模型可准确识别帕金森病患者的 tremor（96.4%）和 bradykinesia 等运动症状。其动态自愈网络结构、广谱抗菌性能及长期稳定性为可穿戴医疗设备提供了创新解决方案。

　　柔性传感器在人机交互和医疗监测领域展现出重要的应用价值。在本研究中，我们开发了一种基于动态共价交联的智能水凝胶应变传感器。通过构建由聚丙烯酸（PAA）、二醛羧甲基纤维素（OCMC）、甲基丙烯酸凝胶（GelMA）和甲基丙烯酸木质素磺酸盐（MLS）组成的多组分协同网络，制备出一种多功能水凝胶（AGOM）。该水凝胶表现出协同增强的界面粘附强度（超过77.8 kPa）和机械性能，其断裂伸长率超过1820%。独特的梯度网络结构不仅赋予材料优异的导电性（导电率超过0.55 S/m），还构建了一种基于摩尔斯电码原理的信息传输系统，能够通过识别手指弯曲的不同幅度来实现信息的编码与解码。由该水凝胶制成的电极可以可靠地记录人体肌电图（EMG）和心电图（ECG）信号。导电网络结合其宽范围和高灵敏度特性（GF=5.31），使传感器能够准确识别临床症状，包括与帕金森病相关的特征性震颤信号。通过机器学习技术，传感器实现了较高的识别率。该技术为帕金森病的监测和辅助治疗提供了创新的解决方案，展示了在智能医学领域的重要应用前景。

近年来，柔性电子技术的快速发展推动了生理信号监测领域的革命性突破。值得注意的是，仿生型柔性传感系统的创新设计为实时和精准监测人体生理状态提供了全新的解决方案。柔性电子技术已成为医疗监测和人机接口领域的变革性工具，为实时生理信号采集和分析提供了前所未有的能力。其中，最具前景的应用之一是神经退行性疾病的管理，尤其是帕金森病（PD）的治疗过程中，对运动症状（如震颤和运动迟缓）的连续监测有望革新临床评估和个性化治疗方式。然而，开发能够可靠捕捉这些细微神经特征并保持长期皮肤相容性的可穿戴传感器仍面临重大挑战。传统柔性设备在实现与组织的稳定集成方面常常受到机械顺应性、界面粘附力和信号保真度之间权衡的限制，这种性能上的妥协在动态的现实环境中可能会影响其整体表现。

水凝胶材料因其独特的生物组织类似特性，在柔性电子领域展现出广阔的应用前景。这类高度含水的材料由三维交联网络构成，不仅能够准确模拟生物组织的机械行为和界面特性，还能够通过分子设计实现电导性、传感性和抗菌性等多种功能的集成。与传统刚性电子材料相比，水凝胶能够在保持良好弹性的同时，实现与生物组织相匹配的机械性能。此外，动态可逆功能基团相互作用网络的引入，使这些材料具备自修复能力和环境适应性。然而，单一组分的水凝胶系统在实现复杂功能集成方面存在明显局限，其性能往往受限于材料结构的单一性。这使得它们难以满足柔性电子设备对机械性能、电导性、界面稳定性及环境耐受性的多重需求。

水凝胶的常见基材主要包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺和明胶。在这些合成聚合物中，聚丙烯酸因其分子链中丰富的羧基功能团而具有显著优势。这些活性基团有助于形成可逆的物理交联网络，并通过化学修饰引入多种功能特性。同时，某些天然材料在水凝胶构建中也扮演着不可或缺的角色，因其固有的生物相容性和环保特性，如海藻酸钠、纤维素、壳聚糖和明胶。尽管天然聚合物材料展现出良好的生物相容性和环境可持续性，但其固有的分子结构往往限制了其在水凝胶系统中的性能表现。未经修饰的天然材料通常存在交联位点不足、机械强度有限以及多功能性缺失等问题，阻碍了其在先进水凝胶中的应用。通过分子修饰和功能化技术，可以显著提升这些材料的加工性能和功能特性，同时保留其生物相容性的优势。例如，将醛基引入纤维素分子链中，可以生成动态共价交联位点，使水凝胶具备自修复能力。此外，明胶的甲基丙烯酸化修饰有助于构建各种可控的交联结构，从而精确调控水凝胶的内部结构。这种有针对性的分子工程方法不仅解决了天然材料的固有局限性，还使其能够与合成聚合物协同作用。戴等人开发了一种双网络水凝胶敷料，利用二醛纤维素与羧甲基壳聚糖（CMCS）之间的席夫碱反应，形成了动态共价网络。这种设计通过聚丙烯酰胺共价网络协同增强了水凝胶的机械性能，同时二醛纤维素提供了自修复所需的动态交联位点，而CMCS则增强了组织粘附力，并建立了能量耗散机制，提高了材料的韧性。水凝胶表现出优异的机械强度、皮肤粘附力和生物相容性。尽管纯离子导电性水凝胶具有较高的导电性，但其性能往往因离子迁移而导致不稳定，这可能会影响其粘附特性。更为关键的是，这些单功能水凝胶难以实现传感、自修复、抗菌等多种功能的协同集成。虽然高水分含量的网络结构可以模拟生物组织的柔软性，但也为细菌的生长提供了有利环境。此外，动态键合赋予的自修复能力可能导致导电网络的破坏与重建，从而引起信号漂移。这种单一功能特性显著限制了水凝胶传感器在长期可穿戴监测中的实际应用。

本研究提出了一种基于动态键合协同效应的多功能水凝胶设计策略，旨在实现粘附性、抗菌性和电导性的有机统一。该水凝胶系统的核心构建原理建立在多组分协同网络结构之上，包括聚丙烯酸（PAA）、二醛羧甲基纤维素（OCMC）、甲基丙烯酸化明胶（GelMA）和甲基丙烯酸化木质素磺酸盐（MLS）。具体而言，OCMC的醛基与GelMA的氨基形成可逆的席夫碱键，赋予材料自修复能力。同时，PAA的羧基和MLS的磺酸基通过静电相互作用形成离子交联点，而引入的金属离子则与聚合物链上的供电子基团形成配位键，作为能量耗散中心。这种多模式动态交联设计使水凝胶具备卓越的机械适应性。MLS分子中的反应性基团赋予材料广谱抗菌性。通过自由离子的引入，水凝胶中形成了混合的离子-电子传导机制，确保了稳定的电信号传输。材料表面丰富的儿茶酚基团通过与皮肤表面蛋白形成多重相互作用，提供了优异的粘附性能。值得注意的是，所有功能组分都通过共价键固定在聚合物网络中，防止了功能分子的流失，确保了材料的长期稳定性。这种多组分协同设计克服了传统水凝胶的单一性能局限，通过分子层面的精确调控，实现了粘附性、抗菌性和电导性的最佳平衡，无需依赖不对称结构。这些特性使水凝胶能够作为柔性应变传感器，用于监测人体生理信号和帕金森病症状，从而为下一代智能医疗传感器的开发提供了新的材料平台。

AGOM水凝胶在人体运动监测方面表现出卓越的性能，得益于其优异的机电响应特性。通过将这些传感器集成到人体运动关键区域，系统可以实现对复杂生理活动的精准监测。进一步的多关节运动测试表明，该传感器能够准确区分不同关节的运动特征，产生显著不同的电阻响应信号，如肘关节屈伸、手腕旋转、膝关节运动、手指在不同角度的弯曲以及多方向颈部运动。这些特性使其在临床运动功能评估、康复医学监测和智能人机交互领域具有重要价值，为精准医学中的生物力学数据采集提供了可靠手段。AGOM水凝胶传感器还展示了在信息编码和解码方面的巨大潜力。利用其敏感的应变-电阻响应特性，我们采用国际通用的摩尔斯电码原理，通过识别手指弯曲的不同幅度来区分编码单元。在实验中，将水凝胶传感器贴附在受试者的指节上，并基于关节弯曲程度与电阻变化之间的相关性建立编码规则：小幅度的弯曲对应短信号“.”，而大幅度的弯曲则对应长信号“-”。传感器能够准确区分两种不同幅度的弯曲动作，并输出不同的电信号差异。此外，在连续重复测试中，传感器表现出稳定的信号输出性能，且不同编码单元的电信号特征保持高度一致，从而验证了其在信息加密传输应用中的可靠性。这种基于生物力学动作的信息编码方法为可穿戴设备中的人机交互提供了新的技术途径，同时也拓展了柔性电子在信息安全领域的应用前景。

为了验证信息传输的可行性，实验结果展示在图6j-n中。传感器成功传输了字母（A、B、C）、数字（1、2、3）以及符号（!、.、,）。在进一步的功能测试中，系统成功编码了完整的词语，包括紧急信号“SOS”和求助信息“HELP”。这些实验结果证实了传感器系统在多层级信息处理方面的能力。其稳定的信号输出特性和准确的编码识别性能为柔性电子设备在加密通信领域的应用开辟了新途径。

AGOM水凝胶在生物电信号检测领域也展现出显著优势，这主要归功于其出色的皮肤粘附性和导电性。作为心电图（ECG）监测的电极材料，该水凝胶能够准确记录由心脏电活动产生的体表电位变化。对比实验表明，传统商业电极与AGOM水凝胶电极所获得的ECG信号波形高度一致，而水凝胶电极在信号稳定性方面表现更优。此外，AGOM水凝胶具备良好的生物相容性和导电性，使其成为生物电信号采集的理想介质。其卓越的表面粘附性能确保了与皮肤组织的紧密贴合，形成了低阻抗接触界面。同时，水凝胶内部的三维导电网络结构为离子传输提供了高效的通道，从而确保了电信号的完整传递。为了进一步评估AGOM水凝胶电极的性能优势，研究人员进行了肌电图（EMG）采集的对比实验。实验结果显示，水凝胶电极在EMG信号采集方面优于传统商业电极。在不同握力水平的测试中，水凝胶电极均保持了稳定的信号输出质量。这种性能优势主要归因于材料与皮肤组织之间建立的低阻抗界面，以及其出色的机械适应性，有效减少了运动伪影的产生。这些发现确认了AGOM水凝胶作为高性能生物电极材料的潜力，特别是在需要长期稳定监测的EMG信号采集场景中。可靠的信号监测为临床诊断提供了宝贵的数据支持。综上所述，这些特性突显了AGOM水凝胶在可穿戴医疗监测领域的显著应用价值。

为了评估AGOM水凝胶的生物安全性，本研究采用L929细胞模型进行了体外生物相容性测试，使用了活/死细胞染色方法。与水凝胶共培养的细胞保持了典型的梭形形态，并表现出超过98%的存活率，显著高于生物相容性标准。这一结果证实了材料良好的细胞相容性，表明基于水凝胶的可穿戴传感器可以在多种应用场景中使用。此外，可穿戴传感器的抗菌性能对于涉及长期皮肤接触的应用至关重要。在本研究中，我们通过标准抗菌实验评估了AGOM水凝胶对两种常见病原菌——大肠杆菌（E. coli）和金黄色葡萄球菌（S. aureus）的抑制效果。实验数据表明，随着MLS含量的增加，水凝胶的抗菌活性显著增强，对这两种菌株均表现出显著的生长抑制。这种提升主要归因于酚羟基和其他反应性官能团对细菌代谢的干扰，导致氧化损伤。这些发现表明，AGOM水凝胶具备优异的抗菌性能，能够在佩戴过程中有效提升安全性，完全满足用于长期皮肤接触的可穿戴生物传感器的生物安全要求。

在本研究中，我们还开发了一种基于水凝胶传感器的可穿戴智能监测系统，用于准确识别和分类帕金森病患者的运动症状。得益于水凝胶出色的粘附性、灵敏度和抗菌性，该系统特别适用于连续、非侵入式的健康监测。系统针对帕金森病最常见的两种运动症状——手部震颤和腿部震颤，旨在提供实时症状检测并支持智能健康干预。如图8a所示，该系统通过检测附着在关键解剖部位的水凝胶传感器因运动引起的电阻变化，来监测帕金森病患者的运动状态。图8b概述了完整的数据处理流程，从水凝胶传感器获取的电阻信号到信号处理、定位、分类，最终输出至患者、医生和家属界面。这一流程使症状分类和健康状态反馈得以及时进行。患者界面为用户提供实时健康信息，医生界面则根据症状趋势支持治疗方案的调整，而家属界面能够在检测到异常情况时提供及时干预。整个流程为症状的实时分类和健康反馈提供了保障。

图8c展示了在八种不同身体姿势下电阻信号的变化，包括手部和膝部的静止和屈曲状态，每种状态下均有震颤或无震颤。这些姿势对应特定的运动症状，其相关电阻信号表现出特征性波形，用于分类识别。这些电阻信号的时序动态对于区分细微的运动异常至关重要，尤其是在肢体屈曲或静止状态下的震颤情况。为了有效捕捉电阻信号的时序特性，我们构建了一个包含长短期记忆（LSTM）层和密集分类层的神经网络模型，如图8d所示。由于输入信号具有高度的时间依赖性，LSTM层能够通过保留长距离依赖关系，使模型学习到时间相关的特征。电阻值输入序列在固定时间间隔内连续输入模型，从而实现实时预测。针对手部和膝部症状分别构建了两个独立模型，考虑了这两个区域在解剖结构和信号模式上的差异。模型训练和评估采用了五折交叉验证方法，以确保性能估计的稳健性和模型的泛化能力，如图8e所示。每个折分为80%的训练数据和20%的测试数据，并在五次迭代中旋转。神经网络模型通过精心选择的超参数进行优化，以提高收敛速度和分类准确性。

图8f和8g分别展示了手部和膝部症状识别的混淆矩阵。在手部模型中，手部静止和手部屈曲症状的识别接近完美，仅在手部震颤与屈曲震颤之间出现18次误分类。膝部模型虽然由于信号特征的重叠性而略显复杂，但也表现出高精度。大多数情况下，膝部静止和膝部屈曲状态能够被正确分类，但震颤相关类别中仍存在一些误分类，具体表现为屈曲震颤偶尔被误认为是简单的屈曲或静止震颤，这表明在动态运动场景中，电阻信号特征存在细微的重叠。四种运动症状的总体分类准确率如图8h所示，手部震颤模型的准确率达到96.40%，手部屈曲震颤模型达到97.60%，膝部震颤模型为93.00%，膝部屈曲震颤模型为95.00%。这些结果验证了模型有效区分密切相关症状的能力，支持其在实际帕金森病监测场景中的应用。图8i和8j分别展示了手部和膝部模型的训练过程。两个模型在训练过程中均表现出测试损失的稳步下降和测试准确率的持续提升，这进一步证明了学习过程的稳定性和有效性。学习曲线进一步确认了该系统在长期症状监测任务中的可靠性。总体而言，结果表明基于水凝胶的可穿戴传感器系统与基于神经网络的分析相结合，能够实现帕金森病运动症状的精确和实时检测。通过利用生理电阻信号推断症状状态，该系统为智能疾病监测提供了一种有前景的方法，支持患者在日常生活中的应用，辅助医生进行临床决策，并使护理人员能够及时采取干预措施。尽管所开发的传感器在生理信号监测方面表现出色，但目前所有验证均在受控条件下使用健康受试者进行。未来的研究将聚焦于在特定患者群体（如帕金森病患者）和用药情况下进行临床验证，以推动其在实际临床应用中的发展。